Análogos de Somatostatina en Oncología

• TIUTLO : Análogos de Somatostatina en Oncología
• AUTOR : Cives M, Strosberg J
• TITULO ORIGINAL : The Expanding Role of Somatostatin Analogs in Gastroenteropancreatic and Lung Neuroendocrine Tumors
• CITA : Drugs 75(8): 847-858, May 2015
• MICRO : Los agonistas de la somatostatina se utilizan para el control de los síntomas hormonales asociados con los tumores neuroendocrinos, y tendrían además efectos antiproliferativos. El octreotide y el lanreotide serían eficaces para tratar los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, sin diferencias significativas entre estos fármacos, y con buena tolerabilidad.

Introducción

La malignización de células del sistema neuroendocrino difuso se asocia con la aparición de tumores neuroendocrinos, cuya tasa de crecimiento es lenta; estos tumores son propensos a producir hormonas y péptidos vasoactivos. Se estima que un 2% de los tumores de pulmón son neuroendocrinos, y que representan además la segunda neoplasia digestiva más frecuente en prevalencia. Los carcinoides pueden ser funcionantes o no, con distintas características según el sitio en el que se originan: los neuroendocrinos del intestino proximal y los del intestino distal no se suelen asociar con producción de hormonas, a diferencia de los del intestino medio con metástasis, que muchas veces liberan serotonina y otras sustancias vasoactivas (lo que genera síndrome carcinoide, con sofocos, diarrea y enfermedad de cavidades derechas del corazón). Los tumores neuroendocrinos del páncreas en ocasiones son capaces de producir gastrina y glucagón, pero no suelen ser funcionantes. Los tumores neuroendocrinos se clasifican según su grado de diferenciación, y este factor implica que son entidades diferentes, con distintas respuestas a las terapias utilizadas.

Si bien los tumores neuroendocrinos suelen ser tratados mediante cirugía, al momento del diagnóstico en 40% de los casos ya hay metástasis, por lo que se indica generalmente el uso de terapias sistémicas, como los quimioterápicos everolimús y sunitinib. Los análogos de la somatostatina fueron diseñados inicialmente para tratar síntomas hormonales del síndrome carcinoide, pero su uso se ha expandido en gran medida debido a que existen pruebas de que enlentecen la progresión tumoral en sujetos con tumores neuroendocrinos avanzados. Es por esto, y por su buen perfil de efectos adversos, que son utilizados muchas veces para tratar los tumores diferenciados de este tipo; el objetivo de la presente revisión es describir la actividad biológica de estos fármacos y su eficacia clínica.

Somatostatina y sus análogos

La somatostatina es un inhibidor hipotalámico de la hormona de crecimiento que tiene efectos de inhibición endocrinos, exocrinos, paracrinos y autocrinos. Dentro del tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y el sistema exocrino hay muchas células que producen somatostatina y se ubican cerca de las células sobre las que actúan. Esta hormona reduce la secreción y la motilidad en el tracto gastrointestinal, con menor flujo en el sistema porta, inhibición de la contractilidad de la vesícula y mayor absorción intestinal, además de otros efectos como la modulación negativa de la neurotransmisión, la inhibición de la secreción de hormonas hipofisarias y gastrointestinales y efectos de inmunomodulación (regulación de la apoptosis y la secreción de citoquinas por parte de los linfocitos B y T y los monocitos). La somatostatina actúa mediante la interacción con cinco receptores específicos, miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G, codificados por cinco genes con 40% a 60% de homología en la secuencia (con efectos que muchas veces se superponen).

En los tumores neuroendocrinos se observa alta expresión de receptores para somatostatina, especialmente cuando los tumores son más diferenciados, con algunas variaciones según el tipo de tumor (en los pancreáticos y gastrointestinales predominan los receptores tipo 2, y en los carcinoides de pulmón, los tipo 1).

El tiempo de vida media de la somatostatina no modificada de los seres humanos es de unos dos minutos debido a su degradación rápida en la circulación, lo que limita en gran medida su utilidad clínica, por lo que se diseñaron análogos sintéticos como el octreotide, el lanreotide y el pasireotide. Estos análogos resisten la inactivación por parte de las peptidasas, por lo que su eficacia farmacológica es mayor. La afinidad de los primeros dos fármacos por los receptores tipo 2 es alta, mientras que la afinidad sobre los tipo 5 es moderada, mientras que el pasireotide se une con gran afinidad a los subtipos 1 a 3 y al receptor tipo 5.

El octreotide fue aprobado hace más de 20 años para el manejo del síndrome carcinoide y otros cuadros provocados por tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos metastásicos (como los que producen péptido intestinal vasoactivo [PIV]). Este compuesto puede ser administrado por vía subcutánea (en dosis de 100 a 500 µg tres veces por día) o intravenosa, y en la década de 1990 se diseñó una formulación de acción larga (20 a 30 mg que se inyectan cada cuatro semanas), con efecto similar sobre el control de los síntomas que las formulaciones de acción corta.

El lanreotide fue aprobado para el tratamiento de síntomas por tumores neuroendocrinos avanzados, y también existe una formulación de liberación prolongada que se inyecta por vía intramuscular cada dos semanas, y otra que se administra por vía subcutánea cada cuatro semanas. Su efecto parece ser similar al del octreotide para controlar el síndrome carcinoide.

La afinidad del pasireotide sobre los distintos receptores es mucho mayor que la del octreotide, pero su acción sobre el receptor tipo 5 se asoció con incidencia alta de hipoglucemia. El pasireotide está aprobado para el tratamiento del síndrome de Cushing avanzado, en dosis de 1200 µg dos veces por día vía subcutánea o bien en formulaciones intramusculares de liberación prolongada de 60 mg una vez por mes, pero todavía se desconoce en gran medida su efecto en los tumores neuroendocrinos gastrointestinales.

Actividad de los análogos de somatostatina en los tumores neuroendocrinos

Los análogos de la somatostatina producen distintos efectos, como reducción de la secreción de hormonas, menor proliferación celular, mayor apoptosis (por mecanismos que dependen o no de p53), inhibición de la señalización celular e inhibición de la síntesis de proteínas. Los efectos antisecretorios dependen principalmente de la activación de los receptores tipo 1, 2 y 5, mientras que la acción antiproliferativa se debe a varios mecanismos directos e indirectos, como la activación de los receptores en células tumorales y la inhibición de factores de crecimiento circulantes (como el factor de crecimiento vascular endotelial y el factor similar a la insulina) o la inhibición de la angiogénesis en los tumores (por alteración de la liberación de óxido nítrico).

Los análogos de la somatostatina representan la primera línea de tratamiento para controlar síntomas del carcinoide, puesto que en un estudio se halló que en 88% de los sujetos con este cuadro había alivio rápido de los sofocos y la diarrea cuando se administraban 150 µg de octreotide tres veces por día, y se observó que la eficacia del lanreotide era similar. También se suele observar respuesta bioquímica de los tumores a estos fármacos, y mejoría en la calidad de vida de los pacientes tratados. En un estudio se detectó respuesta al pasireotide en 27% de los sujetos con tumores neuroendocrinos resistentes a otros análogos de somatostatina. Eventos como la anestesia general, la administración de adrenalina y la manipulación física de los tumores pueden desencadenar crisis de carcinoide (liberación aguda de sustancias vasoactivas que provocan colapso circulatorio), por lo que en pacientes que se someterán a cirugía se sugiere administrar 250 a 500 µg de octreotide 1 a 2 horas antes del procedimiento, aunque en 24% de los casos aparece esta complicación a pesar de la profilaxis.

El tratamiento con estos análogos se asoció con mejoría en los síntomas en 80% a 90% de los pacientes con tumores que secretan PIV, y se hallaron resultados similares cuando se probaron en sujetos con glucagonomas. Si bien los gastrinomas suelen responder a los análogos de la somatostatina, los inhibidores de la bomba de protones representan la primera línea de tratamiento. La respuesta de los insulinomas avanzados a estos fármacos es mala, probablemente por poca expresión de receptores tipo 2, y podrían incluso exacerbar la hipoglucemia. Algunos carcinoides bronquiales liberan adrenocorticotrofina, por lo que representan la causa más frecuente de síndrome de Cushing ectópico, y en varios estudios los análogos de somatostatina fueron eficaces para mejorar los síntomas de este cuadro (y alivian la tos y la disnea asociada con la hiperplasia de células neuroendocrinas pulmonares idiopática difusa).

Análogos de la somatostatina para el control del crecimiento tumoral

En varias investigaciones se hallaron efectos antiproliferativos de los análogos de la somatostatina, pese a que las tasas de respuesta radiográfica objetiva suelen ser bajas (menos del 5%). Las tasas de estabilización del tumor fueron del 40% al 60%, especialmente si se iniciaba el tratamiento antes de que la enfermedad hubiera progresado, y se informó mayor supervivencia en los individuos tratados. En un estudio en el que se comparó la formulación de acción prolongada de octreotide con placebo en sujetos con tumores neuroendocrinos del intestino medio avanzados bien diferenciados se halló que la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad era de 14.3 contra 6 meses, respectivamente (hazard ratio [HR] 0.34, p = 0.000072), sin diferencias entre los tumores funcionantes y los no funcionantes. Los resultados fueron especialmente favorables cuando la carga tumoral hepática era baja y se había resecado el tumor primario. En otro estudio, el lanreotide se asoció con mayor supervivencia libre de progresión (SLP) y un HR de 0.47 (p < 0.001) en comparación con placebo (65.1% y 33% a 24 meses, en ese orden) cuando se evaluaron pacientes con tumores gastroenteropancreáticos no funcionantes.

El uso de pasireaotide de acción larga en personas con tumores neuroendocrinos metastásicos se asoció con una SLP de 11 meses, pero la tasa de hipoglucemia fue de 79%. La mediana de la SLP en pacientes con carcinoide pulmonar en un estudio en el que se administró octreotide fue de 5.6 meses, y en 27% de los casos se detectó que el tamaño del tumor era menor cuando se utilizaba este fármaco.

Efectos adversos de los análogos de somatostatina

Los efectos adversos asociados con el uso de octreotide y lanreotide suelen ser leves, e incluyen náuseas, meteorismo, esteatorrea e hinchazón, debido a la inhibición de la actividad exocrina pancreática. La tolerancia a estos efectos suele ser buena, y pueden ser aliviados mediante la administración de enzimas digestivas. El uso de estos análogos a largo plazo se asoció con mayor riesgo de litiasis biliar, pero sólo 1% de los pacientes presentan síntomas agudos que requieren colecistectomía. Algunos otros efectos adversos menos frecuentes son hipoglucemia (efecto más frecuente cuando se administra pasireotide), hiperglucemia, hipotiroidismo y bradicardia. Algunos análogos nuevos que se están probando son la somatoprima y la dopastatina.

Conclusiones

Los autores concluyen que los agonistas de la somatostatina son fármacos antisecretores que se utilizan para el control de los síntomas hormonales asociados con los tumores neuroendocrinos, y existen pruebas de que tienen además efectos antiproliferativos. El octreotide y el lanreotide serían eficaces para tratar los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, sin diferencias significativas entre estos fármacos, y tienen buena tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Hematología - Oncología