Diagnóstico y Tratamiento del Retinoblastoma en los Niños

• TITULO : Diagnóstico y Tratamiento del Retinoblastoma en los Niños
• AUTOR : Chantada G, Schaiquevich P
• TITULO ORIGINAL : Management of Retinoblastoma in Children: Current Status
• CITA : Pediatric Drugs 17(3): 185-198, Jun 2015
• MICRO : En esta reseña se analiza el diagnóstico y el tratamiento del retinoblastoma, enfocados en la preservación del ojo afectado y sin aumentar el riesgo de diseminación tumoral.

Introducción

El retinoblastoma es el tumor ocular más frecuente en la edad pediátrica. Su incidencia es de 1 en 17 000 nacidos vivos y parece ser más frecuente en países en vías de desarrollo como México y Brasil y en descendientes de indígenas norteamericanos; aunque los estudios poblacionales no encontraron diferencias con los países desarrollados. Si realmente existen las variaciones geográficas, se desconoce si se deben a factores raciales o socioeconómicos.

Hay dos presentaciones clínicas de retinoblastoma, el compromiso ocular unilateral y la forma bilateral, multifocal y hereditaria, que influyen sobre las decisiones terapéuticas. La primera de ellas representa el 60% de los casos, son esporádicas en el 90%; mientras que se asocian con mutaciones en la línea germinal del gen RB1 en el 10% restante. La segunda presentación clínica representa el 40% de los casos, se diagnostica con frecuencia durante el primer año de vida y se debe a mutaciones en la línea germinal del gen RB1, generalmente mutaciones de novo en niños sin antecedentes familiares y raramente mutaciones heredadas de un padre afectado. Los niños portadores de mutaciones en la línea germinal del gen RB1tienen una predisposición aumentada a segundos tumores en etapas ulteriores de la vida y los tratamientos tales como la quimioterapia y la radioterapia externa incrementan este riesgo.

El signo de presentación más frecuente del retinoblastoma es la leucocoria (reflejo pupilar blanco anormal) y menos comúnmente el estrabismo, que indica enfermedad menos avanzada. Estos hallazgos son detectados normalmente por los padres y tienen poco impacto en la calidad de vida. En los países menos desarrollados la enfermedad se diagnostica una vez que progresa a glaucoma, incremento del tamaño ocular, invasión tumoral de la órbita, con proptosis grave y, en última instancia, diseminación metastásica, en estos casos hay compromiso grave del estado general. En esta revisión se analizan el diagnóstico y el tratamiento del retinoblastoma.

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de retinoblastoma intraocular se realiza por un oftalmólogo bajo oftalmoscopia indirecta con anestesia general para poder realizar una evaluación completa de la enfermedad (número, localización y tamaño de los tumores retinianos, presencia de desprendimiento de retina y líquido subretinal, diseminación vítrea y subretinal). Durante el procedimiento anestésico puede realizarse ecografía bidimensional para medir el tamaño tumoral. Luego de la evaluación se procede a la clasificación de la enfermedad ocular en grupos según la International Classification for Intraocular Retinoblastoma (ICIR), para estimar el pronóstico ocular y orientar el tratamiento. Para evaluar la extensión intraocular, el compromiso de la pineal y las áreas supraselares y excluir la enfermedad trilateral (tumor primitivo neuroectodérmico generalmente pineal o supraselar en la forma hereditaria del retinoblastoma) se realiza resonancia magnética de cabeza y órbita. La extensión extraocular se excluye clínicamente y por estudios por imágenes.

Tratamiento

Toma de decisión en cuanto a la preservación ocular

Una vez excluida la extensión extraocular, las decisiones terapéuticas se centran en la posibilidad de preservar el ojo afectado. La enucleación del ojo afectado es generalmente curativa en el retinoblastoma intraocular, pero en los casos bilaterales lleva a la ceguera. La decisión de preservar el ojo se basa en la extensión y localización de la enfermedad intraocular, que permiten predecir la probabilidad de preservar la visión, la lateralidad del tumor y los recursos disponibles para el tratamiento conservador. Deben tenerse en cuenta no sólo las estimaciones de la probabilidad de preservar la visión sin incrementar el riesgo de diseminación tumoral; sino también en la elección de los tratamientos que produzcan menos impacto en la inducción de efectos tardíos como la toxicidad del nervio sensorial y de segundos tumores que se producen décadas más tarde. Además, deben considerarse las preferencias culturales familiares que pueden influir sobre el proceso de toma de decisiones.

En los países en desarrollo, el tratamiento inicial generalmente está influido por la presencia de enfermedad extraocular que es más prevalente. La extensión extrarretiniana a las capas externas del ojo se encuentra en un porcentaje elevado de los niños al momento del diagnóstico, que en algunos países en vías de desarrollo alcanza al 50% de los ojos afectados. La invasión microscópica a la coroides, la esclerótica y el nervio óptico se asociaron con un riesgo aumentado de recaída extraocular; pero su identificación clínica es dificultosa y no siempre puede detectarse por los estudios por imágenes, que tienen una sensibilidad y especificidad relativamente bajas. La probabilidad de recaída extraocular está influida directamente por la presencia de estos factores de riesgo. La enfermedad mínimamente diseminada al momento del diagnóstico en estos pacientes de alto riesgo puede llevar a recaída extraocular, pero es difícil de identificar clínica o histopatológicamente quienes la presentarán si no se administra terapia adyuvante. Además, la quimioterapia sistémica utilizada para la terapia conservadora puede reducir, pero no eliminar completamente, la enfermedad metastásica al tratar la enfermedad con diseminación mínima. Según datos históricos, la radioterapia externa fue la terapia conservadora predominante para el retinoblastoma y la recaída extraocular en estos casos fue muy baja.

En los últimos años, la disponibilidad de nuevas modalidades terapéuticas locales, además de la quimioterapia sistémica para la enfermedad ocular avanzada, permite la preservación del globo ocular; aunque persiste la posibilidad de aumento en el riesgo de diseminación metastásica. Entre estas modalidades terapéuticas conservadoras se encuentra la quimioterapia intraarterial (QIA). Los datos existentes indican que menos del 5% de los pacientes tratados con esta modalidad fallecen por enfermedad metastásica, comparable a las tasas encontradas con otros tratamientos en niños de alto riesgo. No obstante, en la mayoría de los casos de enfermedad unilateral, la enucleación inicial es el tratamiento de elección por la mayoría de los grupos, especialmente cuando hay más probabilidad de enfermedad extraretiniana (grupo E de la clasificación ICIR); mientras que la enfermedad ocular con grados menos avanzados (grupos A a C de la ICIR) son pasibles de la terapia conservadora según la opinión de la mayoría de los centros de todo el mundo.

La decisión más difícil con respecto a la terapia conservadora es para el grupo D de la ICIR (compromiso retiniano extenso, generalmente con desprendimiento de retina o diseminación subretinal o vítrea). En estos casos, si bien no hay factores de riesgo clínico para enfermedad metastásica oculta, la visión resultante generalmente es mínima. La disponibilidad de los tratamientos es otro punto a considerar en la toma de decisiones sobre la preservación ocular en los casos de enfermedad avanzada; así como los aspectos cosméticos y psicológicos que son peores en los niños sometidos a enucleación. En los países con recursos limitados, la enucleación para los grupos D y E de la ICIR se considera un procedimiento que salva vidas.

Estrategias quimioterápicas para la terapia conservadora

Con la excepción de la enfermedad muy localizada (grupo A de la ICIR), que puede tratarse con terapia focal como láser o crioterapia, en la mayoría de los casos se necesita un período inicial de quimioterapia para la reducción del tumor. Actualmente, la mayoría de los grupos médicos ofrecen quimioterapia sistémica para la enfermedad en grado A-C de la ICIR; mientras que la QIA se utiliza para la enfermedad en recaída para evitar la radioterapia externa. Otros grupos prefieren la QIA sobre la base de su menor perfil de toxicidad sistémica; aunque deben tenerse en cuenta los efectos adversos oculares, especialmente en la enfermedad menos avanzada, cuyos resultados visuales son generalmente excelentes. En el compromiso ocular grado D de la ICIR, la mayoría de los grupos prefieren la QIA, especialmente para la enfermedad unilateral en la cual la quimiorreducción sistémica se asoció con resultados desfavorables. Otros prefieren la enucleación, excepto en el compromiso bilateral. Para la enfermedad grado E de la ICIR, la mayoría de los grupos ofrecen la enucleación inicial debido a que el riesgo de enfermedad metastásica oculta es relativamente elevado; especialmente en los países menos desarrollados, en los cuales los factores de riesgo anatomopatológicos son más prevalentes. A pesar de su uso extendido, la QIA no se ha evaluado en estudios aleatorizados prospectivos formales.

En los casos de recaída o progresión, el tratamiento debe ser individualizado. Específicamente, en los casos de diseminación vítrea o subretinal puede requerirse quimioterapia adicional y, ocasionalmente, radioterapia externa. La decisión de volver a aplicar terapia conservadora después del fracaso de la quimiorreducción y la terapia focal depende de diversos factores, pero especialmente la función del ojo contralateral y el potencial visual. El retraso en la enucleación después de intentar con las terapias de rescate se asoció con un riesgo aumentado de diseminación tumoral. En casos seleccionados, especialmente cuando se utilizaron pocos ciclos para la quimiorreducción inicial y, si no se cuenta con QIA, puede considerarse la quimiorreducción sistémica. En los centros, en los cuales se cuenta con QIA y esta no se utilizó previamente, puede constituir una alternativa para la diseminación subretinal o la recaída de los tumores retinianos no susceptibles de terapia focal. En los casos donde predomina la diseminación vítrea, hay datos recientes en favor de la inyección intravítrea de quimioterapia. La radioterapia externa puede utilizarse como rescate en los casos refractarios a la quimioterapia.

En el examen anatomopatológico, cuando hay invasión de la coroides, el nervio óptico o la esclerótica, la mayoría de los especialistas utilizan terapia adyuvante para reducir el riesgo de recaída extraocular. No obstante, aun en estos grupos de alto riesgo, más del 95% de los niños logran sobrevivir con el tratamiento adecuado. No hay consenso en cuanto a si es más adecuado la utilización de dosis altas o estándar de quimioterapia adyuvante.

Los pacientes con diseminación extraocular manifiesta, como la extensión orbitaria, se observan más frecuentemente en los países en vías de desarrollo debido a la demora diagnóstica. El tratamiento del retinoblastoma con enfermedad diseminada regional comprende la quimioterapia preoperatoria seguida por la resección de cualquier masa orbitaria residual, quimioterapia adyuvante y radioterapia. Dos tercios de los pacientes con retinoblastoma orbitario pueden lograr la curación con este enfoque; aunque en los casos de compromiso masivo del nervio óptico, los resultados son malos y pueden requerirse tratamientos más intensivos.

La presencia de metástasis en el sistema nervioso central o a distancia (más frecuentemente huesos y médula ósea) torna el pronóstico menos favorable. Hasta el advenimiento de la utilización de quimioterapia en dosis altas y el rescate con células madre autólogas, la supervivencia era prácticamente nula. Con estos tratamientos, se logra una oportunidad de curación del 60% al 70% para los casos en estadio 4a (enfermedad metástasica fuera del sistema nervioso central), aun en los países con ingresos medianos; pero para aquellos en estadio 4b (invasión del sistema nervioso central), el pronóstico es igualmente ominoso.

Otro grupo de alto riesgo lo constituyen los niños con buftalmos grave provocado por glaucoma, sin imágenes concluyentes de enfermedad extraocular. En estos casos, es obligatoria la enucleación para el control tumoral; aunque el procedimiento es dificultoso.

Conclusión

En los últimos años se produjeron cambios en el tratamiento conservador del retinoblastoma, desde la quimioterapia sistémica a la QIA. La enucleación del ojo afectado todavía es necesaria en los casos de enfermedad avanzada, con potencial diseminación metastásica oculta. El tratamiento de los niños con factores de riesgo anatomopatólogicos de enfermedad metastásica es alentador con el uso de terapia adyuvante. Es posible lograr la curación, aun en los casos de enfermedad extraocular manifiesta, sin compromiso del sistema nervioso central.

Especialidad: Bibliografía - Oftalmología - Pediatría