Valproato y su Eficacia en el Tratamiento del Trastorno Bipolar

• TITULO : Valproato y su Eficacia en el Tratamiento del Trastorno Bipolar
• AUTOR : Bowden C
• TITULO ORIGINAL : Valproate
• CITA : Bipolar Disorders 5(3): 189-202, Jun 2003

Introducción

La presente revisión, publicada en 2003, intentó aportar información acerca del valproato con relación al trastorno bipolar (TBP) y enfermedades asociadas. Aquí, se llama valproato a la fracción activa en el organismo, mientras que el divalproato es lo más utilizado en los ensayos por tener menos efectos secundarios gastrointestinales que el ácido valproico.

Eficacia en la manía

Se ha informado que las tasas de respuesta ofrecidas por el divalproato fueron el doble que las obtenidas con el placebo. Por otro lado, el litio y el divalproato tuvieron eficacia similar para los episodios maníacos, pero el último fármaco resultó más eficaz en pacientes con episodios mixtos (manía con 2 o más síntomas de depresión) y en sujetos con antecedentes de 8 o más episodios de enfermedad o dos episodios depresivos. También fue eficaz en pacientes que no habían respondido al litio durante un episodio maníaco previo.

Efectividad en el tratamiento de mantenimiento

Los autores de este trabajo publicaron un ensayo aleatorizado, a doble ciego, de divalproato controlado con placebo en la fase de mantenimiento del TBP. El seguimiento fue de un año y evaluó a 372 pacientes desde el episodio agudo de manía hasta la fase de mantenimiento, e incluyó un grupo de individuos que recibió litio como comparador. Se observó que la interrupción prematura del tratamiento debida a trastornos del estado de ánimo fue significativamente menor para el divalproato que para el placebo (p = 0.017) y también fue mejor que el placebo en el tiempo necesario para que se produzca un 25% de recaída en la manía (p = 0.41) y la depresión (p = 0.49). No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos en el tiempo para presentar cualquier episodio anímico, aunque sí hubo una tendencia hacia la superioridad del divalproato (p = 0.06); el tiempo promedio de supervivencia con ausencia de cualquier trastorno del estado de ánimo fue de 40 semanas para el divalproato, 24 semanas para el litio y 28 semanas para el placebo. El divalproato también se asoció con menos síntomas depresivos que el litio en los pacientes que iniciaron el estudio con manía pura (p < 0.001). Las tasas de incumplimiento o interrupción del tratamiento por intolerancia fueron más bajas para el divalproato que para el litio (p = 0.022); además, el primero no produjo cambios significativos en las enzimas hepáticas. Finalmente, los pacientes que recibieron divalproato tuvieron una fase de mantenimiento un 46% más larga que los que recibieron placebo, un 42% menos de probabilidades de abandonar el estudio por cualquier episodio anímico grave y un 32% menos de probabilidades de abandonar el estudio por cualquier motivo.

Depresión bipolar

Algunos estudios informaron que el valproato tiene mayor eficacia para los síntomas maníacos que para los depresivos. Sin embargo, un estudió informó una mejora del 72% en pacientes deprimidos con TBP tipo II. De todas maneras, el valproato parece ser mejor para la prevención de nuevos síntomas depresivos que para tratar la depresión bipolar aguda. Un estudio con 55 pacientes con ciclado rápido comunicó que el valproato tuvo una eficacia del 89% para el tratamiento y mantenimiento de los episodios de manía agudos, una eficacia del 57% para el tratamiento de la depresión aguda y del 65% para su mantenimiento. En otras investigaciones se ha informado una reducción del 19% de los episodios depresivos y del 46% de los episodios maníacos.

Se ha informado cierta eficacia del valproato en la reducción de los síntomas maníacos y depresivos en pacientes bipolares con uso concomitante de drogas de abuso y, también, una reducción en el uso de drogas y de alcohol durante el tratamiento. Un estudio señaló que los sujetos drogadependientes tratados con divalproato o carbamazepina tuvieron mayores tasas de remisión que aquellos tratados con litio. Estos resultados pueden deberse a que el TBP con abuso de drogas se asocia con la aparición de episodios mixtos, una situación en la que el valproato se muestra más eficaz.

En aproximadamente la mitad de los casos, el TBP comienza en la infancia y muchas veces no se diagnostica, lo que puede perjudicar la vida y el pronóstico del individuo joven. El valproato ha demostrado buenos resultados en sujetos de 8 a 18 años con manía, pero debe prestarse especial atención a los efectos adversos en este grupo.

Se ha informado que el valproato fue eficaz, con dosis relativamente bajas (promedio de 351 mg/día), en pacientes con ciclotimia o ciclado rápido leve.

Por su parte, se han verificado beneficios con la administración de valproato en los componentes de irritabilidad y agitación de la demencia y en pacientes mayores con TBP.

Hay informes de la eficacia del valproato en pacientes con síntomas maníacos con afecciones del sistema nervioso central, como trauma encefálico, infecciones o esclerosis múltiple. Muchos de estos estados son mixtos, lo que puede explicar la mejor respuesta al valproato que al litio.

El valproato es eficaz en pacientes con ciclado rápido, sobre todo si se presentan inicialmente con síntomas maníacos. Los factores asociados con mejor respuesta fueron la manía sin síntomas psicóticos, el empeoramiento de la enfermedad a través de los años y la ausencia de trastorno límite de la personalidad.

Predictores de respuesta

Los pacientes maníacos con síntomas depresivos responden igual o mejor al divalproato que aquellos con manía pura. En un estudio a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 179 sujetos maníacos, el divalproato tuvo una eficacia equivalente en la manía pura y en los episodios mixtos, con un 67% y un 72%, respectivamente, en 5 días de tratamiento. Entre los pacientes tratados con litio, las tasas de mejoría fueron del 80% para la manía pura y del 37% para los episodios mixtos.

El divalproato es eficaz en el tratamiento de pacientes con manía que no respondieron previamente al litio. En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de pacientes maníacos intolerantes o refractarios al tratamiento con litio, el 53% de los tratados con divalproato obtuvieron una respuesta mayor o igual al 50%.

El divalproato fue significativamente más eficaz que el litio entre los pacientes con más de 10 episodios de manía o más de 2 episodios depresivos previos.

El valproato se mostró eficaz en pacientes con retraso mental y otras afecciones neurológicas, con labilidad emocional, agitación e irritabilidad.

En diversos estudios, las tasas de interrupción del tratamiento por intolerancia fueron menores con divalproato que con litio. Sin embargo, existe más prevalencia de temblores y ganancia de peso con el primero que con el placebo. De todas maneras, muchos de los efectos adversos disminuyen al reducir la dosis o al administrar la formulación de liberación extendida.

Por su parte, la disminución del número de plaquetas y glóbulos blancos es proporcional a los niveles de valproato en sangre. En caso de disminuciones significativas, debería reducirse la dosis del fármaco.

Entre los efectos gastrointestinales, la diarrea, las náuseas y los vómitos ocurren con menor frecuencia con divalproato que con litio, pero con más frecuencia que con el placebo. La pancreatitis es de naturaleza idiosincrática y se presenta en las fases tempranas del tratamiento en una proporción pequeña de pacientes (< 1%), principalmente jóvenes.

Asimismo, los pacientes menores de 2 años tienen un riesgo del 1% al 4% de presentar insuficiencia hepática; sin embargo, no hay indicaciones psiquiátricas razonables para la administración de valproato en esta edad.

En cuanto a la ganancia de peso, su prevalencia varía del 3% al 20% y el aumento es de 1 a 10 kg, entre los 3 y los 12 meses de tratamiento. Ocurre con menor frecuencia que con olanzapina, pero más que con carbamazepina y se asocia con los niveles de valproato en sangre, sobre todo en aquellos mayores que 125 µg/m. La dieta no ha demostrado ser de utilidad.

En otro orden, la pérdida de cabello y la alopecía fueron informadas en el 2% al 22% de los pacientes y parece ser más frecuente en mujeres. La reducción de la dosis, la ingestión lejos de las comidas o la administración de suplementos de zinc y selenio pueden reducir la pérdida de cabello.

Por otra parte, del 1% al 4% de los niños expuestos al valproato durante las primeras 10 semanas de gestación presentan defectos del tubo neural. El riesgo se reduce con dosis menores del fármaco, su uso como monoterapia y suplementos de ácido fólico. Sin embargo, es más segura la interrupción del tratamiento antes del embarazo o en etapas tempranas de éste. Otras opciones durante el embarazo son los antipsicóticos o la terapia electroconvulsiva (TEC) para la manía, y la lamotrigina, los antidepresivos o la TEC para la depresión. También se pueden utilizar hipnóticos y ácidos grasos omega 3. En algunas mujeres, el TBP es menos grave durante el embarazo y puede optarse por llevarlo a cabo sin fármacos, con un seguimiento estrecho.

El valproato se halla en mínimas cantidades en la leche materna. La valproemia en los lactantes es de entre el 0.9% y el 6% de la encontrada en la madre, por lo tanto, se puede amamantar durante el tratamiento con valproato.

Se ha informado que el valproato aumenta el riesgo de síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres con epilepsia y retraso mental. Además, se verificaron alteraciones menstruales en mujeres con TBP tratadas con valproato, litio o carbamazepina.

Dosis e implementación del tratamiento

El valproato tiene una unión a proteínas de aproximadamente el 90% y es razonable titular o utilizar dosis menores en mujeres y ancianos.

Los niveles séricos de 45 a 50 µg/ml o más son eficaces para la manía, mientras que los niveles mayores de 125 µg/ml fueron asociados con mayores efectos secundarios. Es posible que sea necesario un aumento de la dosis cuando se administra la formulación de liberación extendida.

No se conocen los niveles séricos óptimos de valproato para el tratamiento de otros trastornos del espectro bipolar o para la profilaxis, aunque se han sugerido niveles séricos de 85 ± 30 µg/ml para la terapia de mantenimiento de la manía. Los pacientes con ciclotimia respondieron con niveles séricos más bajos que los necesarios para la manía.

Los individuos con manía toleran dosis iniciales de valproato de 20 a 30 µg/kg, con un comienzo de la respuesta a los 2 días. La administración intravenosa del fármaco en una dosis de 300 mg a lo largo de 20 minutos mostró la mejora en los síntomas maníacos dentro de las 24 horas de su administración y fue bien tolerada.

En aquellos que no responden con el nivel máximo tolerado, el valproato debe ser reducido y combinado o remplazado. La alternativa más lógica para ello es el litio. También se puede indicar carbamazepina, un antipsicótico atípico u otro estabilizador del estado de ánimo.

La combinación de fármacos parece ser más efectiva que la monoterapia. En varios estudios, la olanzapina y la risperidona, agregadas al tratamiento con valproato o litio en pacientes con manía, resultaron más eficaces que el estabilizador del estado de ánimo solo. También, se ha informado que el valproato, en combinación con litio, tiene mejores resultados en la fase de mantenimiento y menos probabilidades de recurrencia que el litio solo. En un estudio, la duración promedio de 10 meses entre episodios se incrementó a 41 meses con esta combinación (p < 0.005).

Existen datos acerca de la seguridad y eficacia del valproato en conjunto con carbamazepina o litio. Cuando el primero se combina con lamotrigina, debe titularse la dosis en forma cuidadosa. También, suelen agregarse antidepresivos, pero la información al respecto no es concluyente.

Conclusión

Los autores consideran que el valproato amplió de manera importante las opciones para el tratamiento del TBP. Su eficacia en la manía y en el mantenimiento de ésta (aunque menor) están bien establecidas. Las tasas más bajas de respuesta ocurrieron en pacientes con episodios de depresión bipolar y pocos autores lo recomiendan para esta situación. El valproato puede ser combinado con eficacia y seguridad con la mayoría de los otros fármacos utilizados para el TBP, aunque la información publicada no es categórica. Por último, algunos efectos adversos pueden evitarse con la formulación de liberación extendida; sin embargo, algunos de ellos, como la ganancia de peso, pueden limitar la aceptación por parte de los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría