Seguridad Cardiovascular de la Vildagliptina

• TITULO : Seguridad Cardiovascular de la Vildagliptina
• AUTOR : McInnes G, Evans M, Kothny W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular and Heart Failure Safety Profile of Vildagliptin: A Meta-Analysis of 17.000 Patients
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism , Ago 2015
• MICRO : Este metanálisis, con más de 17 000 pacientes, confirma la seguridad de la vildagliptina en términos del riesgo de eventos cardiovasculares; la frecuencia de insuficiencia cardíaca no aumentó en los enfermos tratados con vildagliptina.

Introducción

El riesgo de eventos cardiovasculares, como infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV), es dos a cuatro veces más alto en los pacientes con diabetes tipo 2. La mortalidad asociada también es más elevada; en los sujetos diabéticos de mediana edad, la enfermedad reduce la expectativa de vida en 5 a 10 años, especialmente como consecuencia del mayor riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares. En este contexto, es fundamental que los agentes antidiabéticos reduzcan dicho riesgo o, al menos, no lo incrementen. Sin embargo, para muchos fármacos antidiabéticos, la información sobre la seguridad cardiovascular es escasa.

La vildagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) que mejora el control de la glucemia, con un riesgo bajo de hipoglucemia. Desde los primeros estudios que evaluaron la seguridad cardiovascular de la vildagliptina se han publicado numerosos trabajos, incluso con enfermos de alto riesgo, por ejemplo aquellos con insuficiencia cardíaca (IC) o insuficiencia renal moderada a grave. Si bien tres amplias investigaciones recientes (SAVOR-TIMI-53, EXAMINE y TECOS) confirmaron la seguridad cardiovascular de la saxagliptina, la alogliptina y la sitagliptina, respectivamente, en el SAVOR-TIMI-53 se observó un riesgo sustancialmente más alto de IC entre los enfermos tratados con saxagliptina, respecto de los individuos asignados a placebo. En este escenario, los autores consideraron oportuno valorar nuevamente la seguridad de la vildagliptina, incluso el riesgo de IC, en la totalidad de los enfermos que recibieron este agente en el contexto de estudios clínicos, no incluidos en un metanálisis anterior.

Materiales y métodos

En el presente metanálisis de estudios en fases III y IV, aleatorizados, a doble ciego, y controlados con placebo u otros agentes antidiabéticos, se determinó el perfil de seguridad cardiovascular de la vildagliptina en dosis de 50 mg o más por día, administrada durante 12 semanas como mínimo (duración de más de 104 semanas en algunos casos). Se utilizaron los datos de los enfermos individuales de los 40 trabajos completados hasta diciembre de 2013, con monoterapia o con esquemas combinados de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2 o con intolerancia a la glucosa (en un caso). En 37 estudios se utilizaron las dos dosis registradas de vildagliptina (50 mg una vez o dos veces por día), en tanto que en tres trabajos se evaluaron dosis de 100 mg una vez por día. Se calcularon los risk ratio (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para las dosis registradas de vildagliptina, respecto de los agentes de comparación.

El criterio principal de valoración abarcó la combinación de eventos cardiovasculares mayores (ECVM), es decir IAM no fatal, ACV no fatal y mortalidad por causas cardiovasculares. Los componentes individuales, la mortalidad por cualquier causa y la IC fueron criterios secundarios de valoración; los eventos fueron adjudicados por un comité independiente. Para las estimaciones de los RR se utilizó el método de Mantel-Haenszel; se efectuaron análisis de sensibilidad según la edad (menos de 65 años y 65 años o más), el sexo y el riesgo cardiovascular (los pacientes con riesgo alto fueron aquellos con antecedentes de eventos cardiovasculares [enfermedad cardíaca isquémica, IC, enfermedad cerebrovascular isquémica, eventos trombóticos] y los enfermos con dos o más factores de riesgo, es decir 55 años o más en los hombres y 60 años o más en las mujeres, más hipertensión arterial o dislipidemia). También se analizaron por separado los estudios que tuvieron una duración de 52 semanas o más. La heterogeneidad entre los trabajos se determinó con el estadístico Q de Cochrane y el estadístico I2.

Resultados

El análisis abarcó 9599 enfermos (9251.4 pacientes/años de exposición) tratados con vildagliptina en dosis de 50 mg por día (n = 2201) o de 50 mg dos veces por día (n = 7398) y 7847 sujetos (7317 pacientes/años de exposición) expuestos al agente de comparación. La duración promedio del tratamiento fue de 50.3 semanas con vildagliptina y de 48.7 semanas con los agentes de comparación (placebo en el 36% de los casos, sulfonilureas en el 33% de los enfermos, tiazolidindionas en el 10% de los pacientes, metformina en el 15% de los casos y otros fármacos [esencialmente inhibidores de la alfa-glucosidasa], en el 6%).

Las características demográficas de los enfermos tratados con vildagliptina fueron semejantes a las de los pacientes de los grupos de comparación; la edad promedio fue de 57 años y el 27% de los enfermos tenían 65 años o más. La media del índice de masa corporal (IMC) fue de 30.5 kg/m2; casi la mitad de los pacientes tenían obesidad (30 kg/m2 o más) y alrededor del 20% presentaba obesidad mórbida (≥ 35 kg/m2). Los niveles promedio de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) fueron de 8.1%; la diabetes llevaba un tiempo promedio de evolución de 5.5 años; casi el 40% tenía diabetes de 5 años o más de duración. Los factores de riesgo cardiovascular fueron similares en los dos grupos; el 46% de los enfermos presentaba dislipidemia y el 60% tenía hipertensión arterial. El 41.3% de los pacientes asignados a vildagliptina y el 41.6% en los sujetos de los grupos de comparación tenía compromiso renal. Aproximadamente el 18% de los enfermos tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular y casi el 50% presentaba riesgo cardiovascular elevado (antecedentes de enfermedad cardiovascular o al menos dos factores de riesgo).

En condiciones basales, el 55% de los enfermos tratados con vildagliptina y el 65% de los pacientes de los grupos control recibían otros agentes antidiabéticos. Casi el 90% de los integrantes de ambos grupos utilizaban una única medicación, fundamentalmente metformina (67% y 74% en los grupos de vildagliptina y control, respectivamente). Más del 10% de los enfermos utilizaban insulina y más del 10% estaban tratados con sulfonilureas; las tiazolidindionas fueron utilizadas con menor frecuencia. Las terapias combinadas más comúnmente usadas fueron las de metformina y sulfonilureas y de metformina e insulina. La utilización de fármacos hipolipemiantes y de antiagregantes plaquetarios fue similar en los dos grupos.

El comité independiente confirmó 93 eventos cardiovasculares entre los pacientes tratados con vildagliptina y 95 eventos en los grupos de comparación. Se produjeron ECVM en 83 pacientes tratados con vildagliptina (0.86%) y 85 ECVM (1.2%) entre los enfermos de los grupos control; el RR fue de 0.82 (IC 95%: 0.61 a 1.11); no se encontró heterogeneidad importante (Q = 6.75; p = 0.999; I2 = 0.0). Se observaron RR similares para cada componente individual del criterio integrado de valoración; el RR para la mortalidad por eventos cardiovasculares fue de 0.77 (IC 95%: 0.45 a 1.31).

Las incidencias más altas de ECVM se comprobaron en los hombres (1.1% en el grupo de vildagliptina y 1.6% en los grupos de comparación), en los enfermos de 65 años o más (1.9% y 1.8%, respectivamente) y en los pacientes con riesgo cardiovascular elevado (1.4% y 2%, en el mismo orden).

En el análisis de los ECVM en los estudios de larga duración (52 semanas o más, con una exposición promedio de 18.5 meses; n = 4391 en el grupo de vildagliptina y n = 3836 en los grupos control), el RR de ECVM en el grupo de vildagliptina, respecto de los grupos de comparación fue de 0.93 (IC 95%: 0.66 a 1.3). No se registró un mayor riesgo de cualquier evento cardiovascular y de mortalidad por cualquier causa entre los enfermos tratados con vildagliptina (2.7%), en comparación con los pacientes tratados con otros fármacos (3.3%), con RR de 0.91 (IC 95%: 0.77 a 1.08).

Se confirmó IC en 41 pacientes (0.43%) asignados a vildagliptina y en 32 enfermos (0.45%) de los grupos control. En el primer caso, cinco individuos (0.1%) presentaron IC de reciente diagnóstico, en tanto que 36 sujetos (0.4%) debieron ser internados por agravamiento de la IC. En los grupos de comparación se observó el mismo patrón (0.1% y 0.4%, respectivamente). La incidencia de eventos de IC adjudicados por el comité independiente fue similar en los dos grupos (RR = 1.08; IC 95%: 0.68 a 1.7).

Discusión

Los resultados del presente metanálisis retrospectivo de eventos cardiovasculares, valorados de manera prospectiva por un comité independiente, confirman que la vildagliptina no se asocia con aumento del riesgo de ECVM ni de IC, respecto del tratamiento con otros fármacos antidiabéticos. En este trabajo se analizaron los datos individuales de más de 17 000 enfermos incluidos en 40 estudios en fases III y IV. La población analizada, por otra parte, fue representativa de la totalidad de los enfermos diabéticos, con la ventaja adicional de que se evaluó un número considerable de pacientes con diabetes y riesgo cardiovascular alto. De hecho, casi la mitad de la población tenía antecedentes de eventos cardiovasculares o dos o más factores de riesgo cardiovascular (edad de 60 años o más en las mujeres o de 55 años o más en los hombres, más hipertensión arterial o dislipidemia). También se analizaron pacientes con riesgo cardiovascular muy alto, es decir sujetos con IC o con insuficiencia renal moderada o grave. El RR para la vildagliptina (respecto de los fármacos de comparación) para el criterio principal de valoración fue de 0.82 y los IC 95% excluyeron un aumento del riesgo superior al 11%, en coincidencia con lo referido en estudios previos con vildagliptina y con otros inhibidores de la DPP-4.

Los resultados de los análisis por subgrupos, según el sexo, la edad y el riesgo cardiovascular basal, fueron semejantes a los obtenidos en la totalidad de la cohorte. Lo mismo ocurrió al analizar, en particular, aquellas investigaciones que duraron 52 semanas o más, de modo que la vildagliptina no incrementaría el riesgo de ECVM, incluso en los pacientes de alto riesgo (RR de 0.78, con un límite superior del IC 95% que excluyó un riesgo > 9%). Este subgrupo de enfermos fue similar a la cohorte evaluada en los estudios SAVOR-TIMI-53 y TECOS, dos investigaciones amplias de no inferioridad que analizaron la incidencia de eventos cardiovasculares en enfermos tratados con saxagliptina y sitagliptina, respectivamente, en comparación con placebo. En ambos estudios, el hazard ratio (HR) fue cercano a 1, en coincidencia con las observaciones del presente trabajo. En el ensayo EXAMINE se encontraron resultados similares para la alogliptina, en personas con riesgo cardiovascular incluso más elevado, con antecedentes de síndromes coronarios agudos.

En el SAVOR-TIMI-53, más pacientes tratados con saxagliptina fueron internados por IC (HR = 1.27); en otros estudios se observaron las mismas consecuencias con la sitagliptina y con la terapia con inhibidores de la DPP-4. En cambio, en el EXAMINE, el HR asociado con la terapia con alogliptina fue de 1.07, similar al RR de 1.08 encontrado en el presente metanálisis y al HR de 1.0 en el estudio TECOS, un hallazgo particularmente alentador debido a que el seguimiento de los enfermos en el TECOS fue más prolongado que en el SAVOR-TIMI-53, con una mediana de tres años. En el presente estudio, los índices de IC de reciente diagnóstico y de internación por IC fueron similares en los enfermos tratados con vildagliptina y en los pacientes de los grupos control. Los autores advierten, sin embargo, que debido al escaso número de eventos es difícil establecer conclusiones definitivas en este sentido.

En un estudio anterior en pacientes con diabetes tipo 2 e IC congestiva de clase I a III de la New York Heart Association, el tratamiento con vildagliptina se asoció con incrementos leves de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, semejantes a los observados en los sujetos que recibieron placebo. La relevancia clínica de estos hallazgos merece, sin embargo, mayor investigación. Por las características de la población analizada en el presente estudio, los hallazgos son más aplicables a la totalidad de los enfermos con diabetes, asistidos en la práctica diaria. No obstante, la inclusión de sujetos relativamente jóvenes y con diabetes de corta duración no permite generalizar los resultados a los enfermos de edad avanzada.

En conclusión, los hallazgos del presente metanálisis con más de 17 000 enfermos con diabetes tipo 2, con un porcentaje alto de pacientes con riesgo cardiovascular elevado, confirman la seguridad de la vildagliptina, en términos del riesgo de eventos cardiovasculares, tal como se ha sugerido para los inhibidores de la DPP-4 como clase de fármacos. Aunque la seguridad en relación con la IC es más controvertida, los resultados del estudio TECOS, reciente, la avalan.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología