El Inhibidor de la Esterasa C1 Recombinante Humana es Útil en la Terapéutica del Angioedema Hereditario

• TITULO : El Inhibidor de la Esterasa C1 Recombinante Humana es Útil en la Terapéutica del Angioedema Hereditario.
• AUTOR : Riedl M
• TITULO ORIGINAL : Recombinant Human C1 Esterase Inhibitor in the Management of Hereditary Angioedema
• CITA : Clinical Drug Investigation 35(7): 407-417, Jul 2015
• MICRO : Los autores de esta revisión evaluaron la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad del inhibidor de la esterasa C1 recombinante al utilizarse como terapéutica intravenosa del angioedema hereditario.

Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad genética poco frecuente, autosómica dominante, causada por la deficiencia cualitativa o cuantitativa del inhibidor de la esterasa C1 (IEC1). Esta patología se caracteriza por presentar episodios recurrentes de inflamación subcutánea y submucosa en la piel, el tracto gastrointestinal y la laringe. Esta última puede llevar al fallecimiento del individuo por asfixia. El inicio de la enfermedad suele presentarse durante la niñez y los síntomas empeoran en la pubertad y generalmente se mantienen durante la adultez. Factores como el trauma, estrés o infecciones pueden desencadenar una crisis de angioedema hereditario.

El IEC1 es un inhibidor de serina proteasa que de manera directa o indirecta inhibe a diversas proteasas, que pueden asociarse con las crisis de AEH. El IEC1 actúa como inhibidor de complementos de proteasas, tales como el C1r y C1s, y también de proteasas de contacto tales como el factor XIIa y la calicreína, entre otros.

En pacientes con AEH, los niveles insuficientes de un IEC1 funcional, conducen a una segmentación desregulada del cininógeno por parte de la calicreína. Esto lleva a la producción excesiva de bradiquinina, la cual, por ser un vasoactivo potente, incrementa la permeabilidad capilar y el edema.

Existen 3 subtipos de AEH: el tipo 1 (85% de los casos) presenta deficiencia cuantitativa de IEC1. El tipo 2 (15% de los casos) tiene niveles normales, pero deficiencia funcional de IEC1. El tipo 3 se caracteriza por presentar crisis de AEH con niveles cuantitativos y cualitativos normales de IEC1, por lo que su etiología permanece desconocida.

La terapéutica suele enfocarse en el tratamiento de las crisis agudas, en la profilaxis de corto plazo anterior a la exposición de factores desencadenantes como la realización de endoscopías o cirugías odontológicas y en la profilaxis a largo plazo, que disminuye la incidencia y gravedad de las crisis.

En general, el tratamiento en EE.UU. estaba limitado a la utilización de plasma fresco, agentes antifibrinolíticos, andrógenos atenuados sintéticos y terapéutica de apoyo.

En la actualidad, existen en dicho país 4 productos para el tratamiento en episodios agudos: la terapia de reemplazo con IEC1 derivado de plasma humano, el IEC1 recombinante humano (IEC1rh), un inhibidor de calicreína y un antagonista del receptor B2 de bradiquinina. También existen 2 productos utilizados como profilaxis, previos a las crisis: un andrógeno atenuado sintético (danazol) y un IEC1 derivado de plasma humano.

Los autores de esta revisión evaluaron diversos aspectos del IEC1rh, tales como su síntesis, farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad al ser utilizado por vía intravenosa en el tratamiento de pacientes con AEH.

Farmacología clínica

El IEC1rh es una glucoproteína derivada de la leche de conejos transgénicos, elaborada con el objetivo de evitar enfermedades de transmisión sanguínea como sucedía al obtenerse del plasma humano. La secuencia de aminoácidos del IEC1rh es idéntica a la humana endógena, aunque presenta patrones de glicosilación diferentes.

Se evaluó la farmacocinética mediante 294 administraciones en 133 individuos sanos, con AEH asintomáticos o con AEH durante una crisis. Se informó que la vida media fue de 3 horas para una dosis de 100 U/kg. El volumen de distribución fue de 2,9 l.

Eficacia clínica

Se evaluó la eficacia del IEC1rh en el tratamiento de crisis agudas en pacientes con AEH en 3 estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y en 2 estudios de ensayo abierto. Los pacientes incluidos presentaron los síntomas de AEH dentro de las primeras 5 horas de la inclusión al estudio y tuvieron un puntaje ≥ 50 mm en la escala análoga visual.

Se detectó un comienzo rápido del alivio de los síntomas tanto en una dosis de 50 U/kg (122 min; intervalo de confianza [IC] 95%: 72 a 136; p = 0.013), como a una dosis de 100 U/kg (66 min; IC 95%: 61 a 122; p = 0.001); frente a placebo (495 min; IC 95%: 245 a 520).

Además, el tratamiento con ambas dosis de IEC1rh reduce significativamente el tiempo promedio de síntomas mínimos comparados con placebo (247, 266 y 1210 minutos para 50 y 100 U/kg de IEC1rh y placebo, respectivamente; p < 0.001 frente a placebo para ambas dosis de IEC1rh). La eficacia del producto y el tiempo medio de alivio de los síntomas se mantuvieron aun luego de tratamientos repetidos. La mediana de tiempo más rápida se detectó para las crisis abdominales (33 minutos), seguida por las crisis periféricas (61 minutos), laríngeas (120 minutos) y genitourinarias (480 minutos). La resorción submucosa de líquidos es más rápida que la resorción subcutánea, por lo que este concepto justificaría la diferencia en la mediana de tiempo.

Se realizó un estudio en fase III, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, el cual evaluó la eficacia y seguridad de IEC1rh en el tratamiento de pacientes con crisis agudas de AEH. La crisis principal más común en este estudio fue la periférica (44 %), seguida por la abdominal (37%). La mediana del tiempo hasta la aparición de los síntomas fue significativamente menor en los pacientes que recibieron IEC1rh en comparación con placebo, independientemente del instrumento utilizado para evaluar la eficacia.

Profilaxis con IEC1

Los autores evaluaron la eficacia del IEC1rh (50 U/kg, una vez a la semana) para la profilaxis a largo plazo en pacientes con AEH que experimentaban crisis agudas frecuentes (1 cada dos semanas), en un estudio de 8 semanas de duración. La tasa de crisis promedio fue de 0.4 por semana durante 8 semanas. IEC1rh pareció ser beneficioso para la profilaxis a largo plazo en estos pacientes. En otro estudio, la frecuencia de las crisis se redujo en un 50%.

Seguridad y tolerabilidad

Los resultados obtenidos por los autores en estos aspectos fueron similares a los informados en estudios clínicos con IEC1 derivado de plasma humano. En pacientes que recibían 50 U/kg, 100 U/kg y placebo, se informó que el 33%, 24% y 48% respectivamente, presentaron al menos un efecto adverso (EA). El EA más frecuente fue cefalea y se originó en un 10% de los pacientes en el grupo de 100 U/kg y en el 14% del grupo placebo. No se informó este EA en el grupo con tratamiento con dosis de 50 U/kg.

En otro estudio, se comunicaron 20 EA graves en 10 pacientes. De éstos, 13 EA graves se informaron en 8 pacientes que correspondieron a crisis de AEH y 7 EA en 4 individuosque fueron vértigo, neumonía y urosepsis.

Inmunogenicidad

Diversas proteínas utilizadas como tratamiento de distintas patologías pueden causar una respuesta de anticuerpos a dicha molécula o a impurezas del sistema biológico utilizado para producirla (estas últimas generan los anticuerpos denominados anti-host-related impurities [anti-HRI]). El IEC1rh está contraindicado en pacientes con alergia conocida o presunta a los conejos o a productos derivados de carne de conejo. Si bien en algunos estudios se observaron valores de anti-HRI elevados en pacientes con tratamiento con IEC1rh, no se informaron reacciones de hipersensibilidad. En otro estudio, no se informaron niveles aumentados de IgE anti-tejido de conejo luego de exposición a IEC1rh.

Conclusiones

EL AEH es una enfermedad genética poco frecuente causada por deficiencia funcional en el inhibidor de la esterasa de C1. La estrategia terapéutica principal en una crisis de AEH es la terapia de reemplazo con IEC1 funcional. La obtención de un producto recombinante de este inhibidor es de utilidad al evitar el riesgo de transmisión de enfermedades por vía sanguínea, como se producía con derivados de plasma humano. Estudios preliminares sugieren que el IEC1rh podría ser beneficioso para una profilaxis a largo término, aunque se requieren estudios adicionales que validen estos hallazgos. El alivio producido en el corto plazo luego de la administración del fármaco, la eficacia duradera y el perfil de seguridad favorable hacen que este fármaco recombinante sea una opción terapéutica y profiláctica beneficiosa, según informaron los autores de esta revisión.

 

Especialidad: Alergia - Bibliografía - Clínica Médica - Hematología