Riociguat: Una Nueva Alternativa Terapéutica para la Hipertensión Pulmonar

• TITULO : Riociguat: Una Nueva Alternativa Terapéutica para la Hipertensión Pulmonar 
• AUTOR : Shanmugam E, Jena A, George M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Multiple PRP Injections are More Effective Than Single Injections and Hyaluronic Acid in Knees With Early Osteoarthritis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 6(1): 3-6, Ene 2015
• MICRO : El riociguat es un estimulante de la guanilato ciclasa soluble, potencialmente útil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y, especialmente, de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Los resultados de los estudios realizados hasta ahora han sido muy alentadores.

Introducción

La obstrucción progresiva de las arterias pulmonares es el hallazgo característico de la hipertensión pulmonar (HP); la anormalidad se asocia con aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), insuficiencia del ventrículo derecho (VD) y muerte. La HP se clasifica en cinco categorías: hipertensión arterial pulmonar (HAP), con sus formas idiopática, esporádica, familiar, inducida por drogas y secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, HP secundaria a insuficiencia del ventrículo izquierdo, HP atribuible a enfermedades pulmonares, HP secundaria a tromboembolismo crónico, e HP con múltiples mecanismos fisiopatogénicos. La hipertrofia del músculo liso vascular, la proliferación de la capa íntima, la trombosis in situ y la formación de lesiones plexiformes son algunas de las anormalidades que se observan en la HP. La incidencia de HAP es de 1 a 2 por cada millón de habitantes.

Las opciones para el tratamiento farmacológico de la HAP consisten en los prostanoides, los inhibidores de la fosfodiesterasa V y los antagonistas de los receptores de la endotelina. Los prostanoides incluyen el epoprostenol, el treprostinil, el iloprost y el beraprost. Sin embargo, la administración correcta del epoprostenol requiere ciertas consideraciones que complican su uso (preparación estéril de la solución, conocimiento acerca del funcionamiento de la bomba y del catéter implantado); además, las infecciones asociadas con el catéter y el funcionamiento incorrecto de la bomba de infusión son complicaciones frecuentes de la terapia con epoprostenol. El tratamiento con treprostinil, por su parte, se acompaña de un índice alto de infecciones por gérmenes gramnegativos, en tanto que el iloprost debe administrarse, de manera repetida, por vía inhalatoria. El beraprost, sólo disponible en Japón, pierde su eficacia luego de un año.

Los antagonistas de los receptores de la endotelina bosentano, ambrisentán y sitaxsentán se asocian con una eficacia similar; los efectos adversos más comunes incluyen los edemas periféricos y la hepatotoxicidad.

El riociguat es la droga aprobada más recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos; en el presente artículo se revisan las características de este nuevo agente, disponible para el tratamiento de la HAP, a partir de cinco trabajos identificados mediante una búsqueda bibliográfica en PubMed, ScienceDirect, la Cochrane Library, Google Scholar y la Springer Database. Sólo se consideraron los estudios realizados con seres humanos.

Mecanismo de acción del riociguat

El riociguat es el primer agente de una nueva clase de moléculas conocidas como estimulantes de la guanilato ciclasa soluble. En la HP se comprometen las vías de señalización dependientes del óxido nítrico (NO), la guanilato ciclasa y el monofosfato cíclico de guanosina (GMPc); el resultado final es la menor síntesis de NO. El riociguat estimula la guanilato sintetasa, de manera independiente del NO, de modo que aumenta los niveles de GMPc e induce vasodilatación y reducción de la presión arterial pulmonar. El GMPc también se asocia con efectos antifibróticos y antiproliferativos.

Trabajos clínicos

En un estudio en fase II, prospectivo, de 12 semanas, abierto y de ajuste de dosis se evaluaron 42 enfermos con HP tromboembólica crónica y 33 pacientes con HAP y clase funcional II/III, según las definiciones de la World Health Organization (WHO). El criterio principal de valoración del estudio consistió en la seguridad, la tolerabilidad y la aplicabilidad del tratamiento con riociguat, en dosis ajustadas según la presión arterial sistólica (PAS) periférica. Los cambios en la distancia de caminata de 6 minutos (DC6M), el puntaje en la escala de disnea Borg modificada y la clase funcional fueron criterios secundarios de valoración.

El tratamiento con riociguat durante 12 semanas aumentó la capacidad para el ejercicio, en la DC6M; se comprobó un incremento de 55 m (mediana; 20 a 107 m; p < 0.0001) en la totalidad de la cohorte (con una DC6M basal de 359 m; 300 a 420 m). En los pacientes con HP tromboembólica crónica, la DC6M basal fue de 390 m (330 a 441 m) y mejoró en 55 m luego de la terapia con riociguat (17 a 105 m; p < 0.0001). Los beneficios fueron más pronunciados en los pacientes con HAP, en comparación con los sujetos con HP tromboembólica crónica. En el primer grupo, con valores basales de 337 m (215 a 406 m), se constató una mejoría de 57 m (25 a 117 m; p < 0.0001).

Los hallazgos referidos en los estudios Pulmonary Arterial Hypertension Soluble Guanylate-Cyclase-Stimulator Trial 1 (PATENT-1) y Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate-Cyclase-Stimulator Trial 1 (CHEST-1) motivaron la aprobación del riociguat para el tratamiento de los pacientes con HAP.

El PATENT-1 fue una investigación en fase III, a doble ciego, con la inclusión de 443 enfermos con HAP sintomática; los participantes fueron asignados a placebo o a riociguat, en dosis ajustadas de manera individual de hasta 2.5 mg tres veces por día, o a riociguat, en dosis máxima de 1.5 mg tres veces por día. Los cambios en la DC6M, luego de 12 semanas de tratamiento, respecto de los valores basales, fueron el criterio principal de valoración. Las modificaciones en la RVP, los niveles del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la clase funcional según la OMS, el tiempo hasta el agravamiento clínico, el puntaje en la escala de disnea de Borg, las variables de calidad de vida y la seguridad fueron criterios secundarios de valoración.

El tratamiento con riociguat se asoció con un incremento de la DC6M en la semana 12, de 30 m en promedio en el grupo de dosis máxima de 2.5 mg tres veces por día, en tanto que en el grupo placebo se comprobó una disminución de 6 m (diferencia promedio de los cuadrados mínimos de 36 m; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 20 a 52 m; p < 0.001). El tratamiento también indujo mejoras significativas en los criterios secundarios de valoración: RVP (p < 0.001), NT-proBNP (p < 0.001), clase funcional WHO (p = 0.003), tiempo hasta el agravamiento clínico (p = 0.005) y puntaje en la escala de disnea de Borg (p = 0.002).

El Left Ventricular Systolic Dysfunction Associated with Pulmonary Hypertension Riociguat Trial (LEPHT) fue un estudio en fase IIb, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el cual se incluyeron 201 pacientes con HP secundaria a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con placebo o riociguat (0.5, 1 o 2 mg tres veces por día) durante 16 semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio –con corrección según los registros del grupo placebo– en la presión media de la arteria pulmonar, en la semana 16 de terapia, respecto de los valores basales. Si bien la disminución de la presión media en la arteria pulmonar en los pacientes tratados con 2 mg de riociguat (-6.1 ± 1.3 mm Hg; p < 0.0001 en comparación con los valores basales) no difirió del grupo placebo (p = 0.10), se comprobaron aumentos significativos en el índice cardíaco (0.4 l/min/m2; IC 95%: 0.2 a 0.5; p = 0.0001) y en el índice de volumen sistólico (5.2 ml/m2; IC 95%: 2.0 a 8.4; p = 0.0018), sin modificaciones importantes en la frecuencia cardíaca o en la presión arterial sistémica, respecto del grupo placebo. El tratamiento también se asoció con reducciones en el Minnesota Living with Heart Failure (p = 0.0002). En los pacientes con HP ocasionada por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, el riociguat se toleró bien. El tratamiento indujo mejoras del índice cardíaco y de la resistencia vascular pulmonar y sistémica, a pesar de que no se asoció con cambios significativos en el criterio principal de valoración.

El CHEST-1 fue un estudio multicéntrico en fase III, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. La muestra de análisis abarcó 261 enfermos con HP tromboembólica crónica inoperable o con HP recurrente o persistente después de la endarterectomía pulmonar, asignados a placebo o a riociguat. El criterio principal de valoración consistió en el cambio en la DC6M en la semana 16 de terapia, respecto de los valores de inicio.

La DC6M mejoró en 39 m en el grupo activo, en comparación con una reducción de 6 m en el grupo control. El tratamiento con riociguat también se asoció con cambios favorables en los niveles séricos de NT-proBNP (p < 0.001) y en la clase funcional WHO (p = 0.003), algunos de los criterios secundarios de valoración.

En otro estudio se evaluaron 19 pacientes con HAP moderada a grave; en cuatro enfermos, la dosis de riociguat se incrementó cada hora, cinco enfermos fueron tratados con 1 mg y diez pacientes fueron asignados al esquema de dosis única de 2.5 mg de riociguat. Todos los enfermos recibieron óxido nitroso por vía inhalatoria durante 10 minutos. La administración de riociguat por vía oral (en ambas dosis) se asoció con una reducción clínicamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar, la RVP, la PAS y la resistencia vascular sistémica; en los dos grupos activos se comprobaron aumentos considerables del índice cardíaco (valores de p entre 0.0151 y < 0.0001).

Seguridad

El tratamiento con riociguat se asoció con efectos adversos; el síncope fue la manifestación secundaria más frecuente entre los enfermos que recibieron placebo y los pacientes asignados a la dosis máxima de 2.5 mg (4% y 1%, respectivamente), en el estudio PATENT. En el estudio CHEST-1, los efectos adversos graves fueron la insuficiencia del ventrículo derecho (3% de los enfermos de cada grupo) y el síncope (2% de los pacientes asignados a riociguat y 3% en el grupo placebo). En el estudio LEPHT, los efectos adversos más comunes en los enfermos que recibieron 2 mg de riociguat fueron la diarrea (18%, en comparación con 7% en el grupo placebo), los mareos (16% y 10%, respectivamente) y las náuseas (16% y 7%, en el mismo orden). La mayoría de los episodios de hipotensión arterial se observaron durante la fase de aumento de la dosis; la reducción de ésta corrigió la situación. Los efectos adversos graves, vinculados con el tratamiento, fueron la insuficiencia cardíaca, la taquicardia ventricular, el síncope y la hipotensión arterial (6% entre los enfermos que recibieron riociguat, 2 mg) y la taquicardia ventricular, la neumonía lobular, el síncope y la hipotensión en el 3% de los enfermos asignados a placebo.

Propiedades farmacocinéticas

El riociguat es un estimulante de la guanilato ciclasa soluble. El fármaco se administra por vía oral. La concentración máxima se alcanza después de 0.5 a 1.5 horas; la ingesta de alimentos no interfiere con la absorción del riociguat. El riociguat se une en un 95% a las proteínas del plasma, de modo que no es removible con la diálisis.

En los seres humanos, el riociguat se elimina por tres vías principales: 27% a 71% del fármaco sufre biotransformación oxidativa, 13% a 44% se elimina sin cambios por materia fecal y 6% a 19% se elimina sin cambios por la orina, mediante filtración glomerular. El metabolismo depende de la variabilidad interindividual del sistema enzimático CYP1A1. La vida media de eliminación terminal es de 6.8 horas, pero se prolonga hasta 12 horas en los sujetos de edad avanzada.

Recomendaciones

En octubre de 2013, el riociguat fue aprobado por la FDA y el Health Canada para el tratamiento de la HAP y de la HP tromboembólica crónica; en marzo de 2014 se aprobó su uso en el Reino Unido y en Europa. La dosis inicial es de 1 mg tres veces por día, con aumentos graduales cada dos semanas de 0.5 mg, hasta llegar a la dosis máxima de 2.5 mg tres veces por día en la sexta semana.

Limitaciones

El riociguat no debe utilizarse en embarazadas ni en los enfermos con insuficiencia renal. El fármaco tampoco debe indicarse, simultáneamente, con dadores de NO (nitroglicerina), por el mayor riesgo de hipotensión arterial y síncope. Por lo tanto, el riociguat no es apto para el tratamiento de la HP en los pacientes con enfermedad coronaria. Aunque no se dispone de comparaciones directas entre el riociguat y los otros fármacos actualmente disponibles para la terapia de la HP, los resultados obtenidos hasta la fecha son muy alentadores.

Conclusión

El pronóstico de la HAP sigue siendo muy desfavorable; los tratamientos actuales no se asocian con mejoras importantes de la supervivencia a largo plazo y muchos de ellos se toleran mal. El riociguat representa una nueva clase de fármacos para el tratamiento de la HAP y de la HP tromboembólica crónica. En los estudios clínicos, el riociguat se asoció con mejoras significativas de la DC6M y de otras variables de valoración. El riociguat constituye la primera modalidad terapéutica no quirúrgica para la HP tromboembólica crónica. Aunque el riesgo de hipotensión arterial y sangrado debe ser estrictamente monitorizado durante el tratamiento, el perfil de seguridad es aceptable. Se requieren más estudios a largo plazo para conocer la eficacia y seguridad de esta nueva opción farmacológica para el tratamiento de ciertas formas de HP.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Neumonología