Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

• TITULO : Tratamiento de la Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Wiendl H, Meuth S
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Approaches to Delaying Disability Progression in Patients With Multiple Sclerosis
• CITA : Drugs 75(9): 947-977, Jun 2015
• MICRO : En la actualidad se dispone de diversas terapias inmunomoduladoras que pueden reducir el riesgo de incapacidad en la esclerosis múltiple en recaída y remisión. Aunque las opciones son mucho más limitadas para las formas progresivas de la enfermedad, la información sugiere que el tratamiento con estos agentes debería iniciarse de manera temprana.

Introducción

La incapacidad funcional progresiva, característica principal de la esclerosis múltiple (EM), suele evaluarse con la Expanded Disability Status Scale (EDSS). El agravamiento se valora con incrementos de 0.5 puntos. En los enfermos con EM no tratada, el nivel de incapacidad en el transcurso de los 8 años posteriores al diagnóstico es moderado; a los 15 años, casi siempre necesitan ayuda para caminar. El curso impredecible y las recaídas frecuentes de la enfermedad que se observan de forma temprana en un porcentaje considerable de enfermos comprometen en gran medida las actividades cotidianas y reducen los años de vida laboral.

La EDSS es especialmente apta para valorar la función motora y la capacidad para deambular, pero refleja mal el rendimiento cognitivo, entre otras desventajas. Por estos motivos, se creó el MS Functional Composite (MSFC), que valora la progresión de la incapacidad sobre la base de la destreza, la capacidad de caminar y la función cognitiva; pero esta escala también tiene algunas limitaciones. Por ejemplo, los puntajes z (sumatoria de los 3 componentes) son difíciles de interpretar y no brinda información acerca de la función visual.

En el presente artículo, los autores revisan la utilidad de los diversos fármacos destinados a modificar la evolución de la enfermedad (FME) en los pacientes con EM. Para ello, se consideraron todos los estudios de fase II y III con fármacos aprobados o experimentales. Se prestó especial atención a las mediciones relacionadas con el puntaje de la EDSS, como la progresión de la incapacidad (Confirmed Disability Progression, CDP), es decir, los cambios sostenidos del puntaje valorados a intervalos de 3 y 6 meses. La mayoría de los trabajos se realizaron en pacientes con EM en recaída y remisión (EMRR), o con EM progresiva, primaria o secundaria (EMPP y EMPS, respectivamente).

Tratamiento de los enfermos con EMRR

Terapias aprobadas para uso oral

Fingolimod

En diversos estudios de fase III, el fingolimod utilizado por vía oral retrasó la progresión de la incapacidad. Este fármaco está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de las formas recidivantes de EM, en tanto que en Europa se lo usa como agente de primera línea en los enfermos con EMRR grave, de evolución rápida, y como tratamiento de segunda línea en los pacientes con EMRR y actividad importante de la enfermedad, a pesar del uso de, al menos, un FME. En el estudio FREEDOMS, el tratamiento con 0.5 mg diarios de fingolimod redujo el riesgo de CDP a los 3 y 6 meses en 30% y 37%, respectivamente (p< 0.05 en ambos casos) respecto del placebo. Aunque en el FREEDOMS II el efecto no fue significativo, al excluir a los pacientes con un puntaje basal de 0 en la EDSS (estado neurológico normal), se comprobó una reducción significativa en el riesgo de CPD a los 3 meses (hazard ratio [HR] = 0.70; p = 0.040).

Teriflunomida

La teriflunomida fue el segundo fármaco para uso oral aprobado en los Estados Unidos y Europa para los adultos con EMRR. El TEMSO y el TOWER fueron estudios controlados con placebo, de fase III, en los que se comparó la eficacia de la teriflunomida, respecto del placebo, en pacientes con EMRR; en el estudio TOPIC se evaluaron enfermos con síndrome clínico aislado (SCA). En el ensayo TEMSO de 2 años, los pacientes tratados con 14 mg diarios de teriflunomida tuvieron una reducción del 30% en el riesgo de CDP a los 3 meses respecto de los asignados a placebo (p < 0.05). En el TOWER, el tratamiento con la misma dosis disminuyó un 32% el tiempo hasta la progresión a la incapacidad sostenida (un criterio secundario de valoración basado en la CDP a los 3 meses; p < 0.05). El tratamiento no fue significativamente eficaz en la reducción del riesgo de CDP a los 6 meses en ninguno de los estudios. En los estudios TOWER y TOPIC, la terapia se asoció con disminuciones de la EDSS a los 12 y 24 meses, respectivamente, en comparación con el placebo. En el estudio TENERE no se registraron diferencias significativas entre la terapia con teriflunomida o interferón (IFN) beta-1a, en el criterio integrado de valoración (tiempo hasta la recaída e interrupción del tratamiento).

Dimetil fumarato (DMF)

El DMF está aprobado en Europa y los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con EMRR. Su eficacia se analizó en 2 estudios de 2 años de duración, controlados con placebo, de fase III (CONFIRM y DEFINE). En el primero de ellos, la reducción del riesgo de CDP a los 3 meses no fue significativa respecto del placebo. En el DEFINE, el tratamiento con 240 mg 2 veces por día se asoció con una reducción del riesgo de CDP a los 3 meses del 38% (p < 0.01); sin embargo, en ninguno de estos estudios se observaron beneficios en el riesgo de CDP a los 6 meses. Las mejoras en el MSFC registradas en las 2 investigaciones no fueron significativas.

Terapias por vía oral aún no aprobadas

Laquinimod

El laquinimod es un inmunomodulador que se utiliza por vía oral. Su eficacia fue analizada en pacientes con EMRR en estudios de fase III de 2 años, controlados con placebo (ALLEGRO y BRAVO). El tratamiento con 0.6 mg por día indujo disminuciones sustanciales en el riesgo de CDP a los 6 meses respecto del placebo (49%; p < 0.01 en ALLEGRO y 39%; p < 0.05 en BRAVO). Los puntajes del MSFC no se modificaron sustancialmente en ninguno de los estudios.

Cladribina

La cladribina está aprobada para el tratamiento de la leucemia de células vellosas. Los estudios CLARITY y ORACLE MS se diseñaron con el objetivo de evaluar la eficacia de este fármaco en pacientes con EMRR; sin embargo, ambos se interrumpieron prematuramente por algunos aspectos relacionados con la seguridad.

Terapias aprobadas para uso por vía intravenosas

Alemtuzumab

El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el CD52 utilizado en los pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B. En los estudios de fase III CARE-MS I y CARE-MS II, se comparó la eficacia del tratamiento con alemtuzumab en dosis de 12 mg por día durante 5 días, respecto del IFN beta-1a por vía subcutánea. En el CARE-MS II, en comparación con la administración de IFN beta-1a por vía subcutánea, el alemtuzumab redujo un 42% el riesgo de CDP; la disminución del 30% observada en el CARE-MS I no fue significativa. En el CARE-MS II, la mejoría del puntaje promedio de la EDSS fue significativa, en comparación con la registrada con IFN beta-1a por vía subcutánea.

Natalizumab

El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina alfa-4, aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de las formas recidivantes de la EM y en Europa para los enfermos con EMRR grave, rápidamente evolutiva, y con EMRR con actividad importante a pesar del tratamiento con IFN beta o con acetato de glatiramer. La dosis aprobada es de 300 mg por vía intravenosa cada 4 semanas. El índice de CDP a los 3 meses se redujo un 42% en el estudio AFFIRM (p < 0.001) y un 24% en el estudio SENTINEL respecto del placebo (p < 0.05). En el primero de ellos también se comprobó una disminución del 54% en el riesgo de CDP a los 6 meses (p < 0.001).

Mitoxantrona

La mitoxantrona es un inhibidor de la topoisomerasa de tipo II, utilizada en los enfermos con EMRR grave o en progresión. Su uso está aprobado en los Estados Unidos y Alemania. En diversos estudios, respecto de los controles, la mitoxantrona redujo el porcentaje de pacientes con incrementos de, al menos, 1 punto en la EDSS a los 6 meses y disminuyó el riesgo de CDP a los 3 meses un 30% y un 65% a los 2 y 3 años, respectivamente.

Terapias aprobadas para uso inyectable

Acetato de glatiramer (AG)

El AG está aprobado en los Estados Unidos y en Europa para el tratamiento de los enfermos con EMRR y con SCA. En los 6 estudios clínicos de fase III (GALA, PreCISe, REGARD, CONFIRM, BEYOND y CombiRx), el AG no modificó significativamente el CDP, respecto de los controles.

IFN beta

Las 3 terapias aprobadas a base de IFN beta consisten en el IFN beta-1a por vía subcutánea, el IFN beta-1b por vía subcutánea y el IFN beta-1a por vía intramuscular; estos tratamientos fueron evaluados en 18 estudios clínicos de fase III, como agentes primarios o como controles, respecto de otros fármacos. En el estudio MSCRG de 2 años, menos pacientes con EMRR tratados con IFN beta-1a por vía intramuscular tuvieron CDP a los 6 meses en comparación con placebo. Además, el intervalo hasta la CDP a los 6 meses fue más prolongado en el primer caso (p = 0.02 respecto del grupo placebo).

En el estudio PRISMS se comprobó un menor incremento del puntaje de la EDSS a los 2 años en los enfermos tratados con IFN beta-1a por vía subcutánea, en comparación con los asignados a placebo. En el estudio EVIDENCE, el tratamiento con IFN beta-1a por vía subcutánea se asoció con reducciones no significativas del riesgo de CDP a los 3 y 6 meses en comparación con la terapia con IFN beta-1a por vía intramuscular. En el estudio ADVANCE, la administración de IFN beta-1a pegilado redujo un 38% el riesgo de CDP a los 6 meses respecto del placebo. En el IFNB, la administración de IFN beta-1b por vía subcutánea redujo, de manera no significativa, el riesgo de CDP a los 3 meses en los pacientes con EMRR.

Terapias para las formas progresivas de EM

Terapias aprobadas para uso por vía intravenosa

La mitoxantrona está aprobada en Alemania y los Estados Unidos para el tratamiento de la EMPS y de la EM progresiva recidivante. En el estudio MIMS, la administración de mitoxantrona en dosis de 12 mg/m2 se asoció con una reducción leve del puntaje de la EDSS, respecto de los valores basales, a los 2 años. El intervalo hasta la CDP a los meses 3 y 6 fue más prolongado en los pacientes tratados con mitoxantrona que en los que recibieron placebo (p = 0.03 en ambos casos).

Terapias para uso por vía intravenosa aún no aprobadas

La cladribina se estudió en 2 ensayos de fase III, controlados con placebo, en pacientes con EM progresiva; los resultados son difíciles de interpretar, ya que no se comunicaron los riesgos de CDP a los 3 y 6 meses.

En el OLYMPUS, el tratamiento con rituximab por vía intravenosa no modificó el riesgo de CDP a los 3 meses; sin embargo, se constató un retraso significativo en la progresión en el subgrupo de pacientes con lesiones en las imágenes ponderadas en la resonancia magnética (RM) al inicio del estudio (hazard ratio [HR] = 0.41; p = 0.007) y en los enfermos de menos de 51 años (HR = 0.52; p = 0.010); el efecto fue aún mayor en los sujetos con ambas características (HR = 0.33; p = 0.009).

En 2 estudios aleatorizados y controlados con placebo, de 2 años de evolución, realizados en pacientes con EMPP o EMPS, el tratamiento con inmunoglobulina por vía intravenosa prolongó 12 semanas el tiempo hasta la incapacidad progresiva y sostenida respecto de los sujetos asignados a placebo (p = 0.0406).

Terapias inyectables aprobadas

Sólo el IFN beta-1b por vía subcutánea ha sido aprobado en Europa para el tratamiento de la enfermedad progresiva, especialmente de las formas recidivantes de la EMPS. Cabe destacar que los estudios realizados con esta forma de terapia en Europa y los Estados Unidos mostraron resultados discordantes. En el primero se comprobó un aumento significativo del tiempo hasta la CDP a los 3 meses, respecto del placebo (p = 0.0008), en tanto que en la investigación norteamericana no se hallaron beneficios de la terapia sobre el riesgo de CDP a los 6 meses. No obstante, un metanálisis post hoc de ambos trabajos reveló reducciones globales en el riesgo de CDP a los 6 meses (HR = 0.79; p = 0.0076).

Discusión

En los pacientes con EM, el objetivo del tratamiento con FME es evitar o retrasar el deterioro físico y cognitivo asociado con la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la comparación de la eficacia de los distintos FME en este escenario es difícil, ya que las definiciones de CDP varían considerablemente de un estudio a otro, tanto en la magnitud de los cambios en el puntaje de la EDSS que definen la progresión, como en los intervalos óptimos para su valoración. En este sentido, la European MedicinesAgency recomienda evaluar la progresión de la incapacidad cada 6 meses, como mínimo.

Los estudios con fingolimod, alemtuzumab, natalizumab, laquinimod e IFN beta-1b por vía subcutánea, en enfermos con EMRR, mostraron reducciones significativas en el riesgo de CDP a los 6 meses, con efectos en el rango del 40% al 60%. Con el IFN beta-1a por vía intramuscular se comprobó una eficacia similar en cuanto a los porcentajes de enfermos sin CDP a los 6 meses.

Para los pacientes con las formas progresivas de EM, en especial la EMPP, la información es mucho más limitada. Se han referido efectos favorables con la mitoxantrona en una población mixta de pacientes con enfermedad progresiva, y con el IFN beta-1b por vía subcutánea en los sujetos con EMPS. Sin embargo, las comparaciones son complejas y los resultados, difíciles de interpretar.

Aunque se produjeron avances importantes en los últimos 5 años en el tratamiento de la EM recidivante, la mayoría de los FME ejercerían pocos efectos sobre los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad progresiva. La inflamación es un hallazgo patognomónico de la EM; sin embargo, por ahora no se sabe si es la causa o la consecuencia del daño neurodegenerativo. Incluso así, es probable que la actividad antiinflamatoria de ciertos fármacos sea eficaz en subgrupos particulares de pacientes con enfermedad progresiva.

Los hallazgos en conjunto avalan el uso temprano de las terapias inmunomoduladoras en los pacientes con EM activa y progresiva. De hecho, la atrofia cerebral comienza precozmente en la EM y es uno de los factores predictivos más importantes de la incapacidad a largo plazo. Las interacciones entre el daño del sistema nervioso y la progresión de la incapacidad ponen de manifiesto la necesidad de comenzar lo antes posible el tratamiento con la finalidad de detener la inflamación focal y el proceso neurodegenerativo difuso.

Conclusiones

En la actualidad se dispone de diversas opciones terapéuticas para los pacientes con EMRR. En cambio, para los enfermos con las formas progresivas de EM, las alternativas de tratamiento son mucho más limitadas. Las terapias inmunomoduladoras podrían ser eficaces en ciertos fenotipos. La información en conjunto sugiere que la mejor evolución en las formas recidivantes se logra con el uso precoz de la terapia, destinada a reducir el proceso inflamatorio, retrasar el daño y la atrofia del sistema nervioso central, y disminuir y demorar la incapacidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología