Fampridina de Liberación Sostenida

• TITULO : Fampridina de Liberación Sostenida
• AUTOR : Hayes K
• TITULO ORIGINAL : Fampridine-SR for Multiple Sclerosis and Spinal Cord Injury
• CITA : Expert Review of Neurotherapeutics 7(5): 453-461, May 2007
• MICRO : Existen pruebas de que la fampridina es eficaz para el manejo de la esclerosis múltiple, pero no parece ser tan útil en individuos con lesiones de la médula espinal, aunque es posible que beneficie a individuos con otras enfermedades.

Introducción

Se estima que 400 000 estadounidenses tienen esclerosis múltiple (EM), y que a nivel mundial esta enfermedad afectaría a un millón de personas, por lo que representa la segunda causa de discapacidad neurológica en América del Norte, con grandes niveles de dependencia y carga sobre los cuidadores. Si bien la incidencia de las lesiones de la médula espinal (LME) es menor (40 casos por cada millón de habitantes en Estados Unidos), la prevalencia es de 300 000 personas en América del Norte, y se asocia con consecuencias importantes y gran discapacidad, con afección considerable de la capacidad laboral y la calidad de vida.

Parte de la fisiopatología de la EM y las LME por compresión o contusión incluye la desmielinización de axones en el sistema nervioso central; los trastornos de la conducción asociados con este fenómeno contribuyen al cuadro clínico de estas enfermedades. Es por esto que se comenzaron a evaluar estrategias para revertir los trastornos de la conducción central debidos a la desmielinización para mejorar la función nerviosa en la EM y las LME, y se diseñaron fármacos que bloquean los canales de potasio, como la 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina; existen pruebas de que estos compuestos mejoran la conducción neuronal. La fampridina de liberación sostenida es una forma oral de 4-aminopiridina que representa la primera línea de tratamiento para mejorar la función neuromuscular en individuos con trastornos debidos a procesos de desmielinización.

Bloqueo de los canales de potasio

En la EM existen respuestas autoinmunitarias mediadas por linfocitos T que desencadenan reacciones inflamatorias con desmielinización axonal; en las personas con LME también se observan reacciones de este tipo, con desmielinización aguda y crónica progresiva, además de necrosis y oligodendrogliopatía por apoptosis. La concentración de los canales de sodio regulados por voltaje en los nodos de Ranvier de los axones mielinizados es normalmente alta, con menor presencia de canales de potasio regulados por voltaje, pero la densidad de la distribución de estos últimos en las regiones yuxtaparanodales, paranodales e internodales por debajo de la capa de mielina es mayor. A diferencia de los axones normales, cuando existe desmielinización importante estos canales son capaces de interferir en forma notable con las corrientes de transmisión, dado que quedan expuestos y enlentecen o detienen el impulso, o bien evitan la descarga repetitiva del impulso neural.

La 4-aminopiridina bloquea los canales de potasio regulados por voltaje en las membranas excitables en forma dependiente de la dosis. Si bien su acción es más potente sobre los canales de inactivación lenta o los que no se activan, y especialmente sobre canales abiertos en comparación con los cerrados, a concentraciones altas su efecto no es selectivo. En varios modelos con animales se observó que el bloqueo de estos canales genera la prolongación de la duración de la corriente de sodio en axones desmielinizados, por lo que mejora la conducción. También se detectó que este bloqueo se asocia con mayor ingreso de calcio en las terminales presinápticas y, en consecuencia, mayor liberación de neurotransmisores y mejor transmisión entre neuronas y en la placa neuromuscular.

El tiempo necesario para observar picos de concentración plasmática cuando se utilizaban las primeras formas de 4-aminopiridina era muy corto, de 1.3 horas, y el tiempo de vida media plasmática era de 3.8 horas. Más del 90% del fármaco se eliminaba en forma inalterada, y era capaz de atravesar la barrera hematoencefálica fácilmente. La fampridina de liberación sostenida fue diseñada para prolongar el tiempo de vida media, con niveles plasmáticos más bajos y mayor duración del efecto, lo que mejora la adhesión terapéutica. La media del tiempo necesario para observar picos de concentración del fármaco y la media del tiempo de vida media son de 5.0 y 5.2 horas, respectivamente, con dosis máximas tolerables de 10 a 25 mg dos veces por día (hasta 50 mg en algunos pacientes).

Existen indicios de que el efecto terapéutico de este fármaco depende de la exposición total al compuesto, mientras que la toxicidad se relaciona con los picos plasmáticos máximos. Algunos efectos adversos leves asociados con su uso son debilidad, náuseas, sudoración profusa, disnea y vómitos, pero también se informaron efectos adversos graves, como pérdida de la conciencia, convulsiones tónico clónicas, acidosis metabólica, mayores niveles de transaminasas, síndrome confusional, trastornos del habla, opistótonos, fasciculaciones de la lengua, arritmias cardíacas e hipertensión arterial grave. No se informaron muertes asociadas con el uso del fármaco, y todos los pacientes pudieron ser tratados adecuadamente con distintos tratamientos farmacológicos. La ventana terapéutica es estrecha, puesto que a concentraciones altas hay mayor espectro de acción del fármaco y se observan efectos adversos.

En diversos ensayos clínicos aleatorizados se evaluó la eficacia de la fampridina para tratar la EM, y se detectó que su uso se asociaba con mejoría en 22% de los pacientes, aunque también hubo respuesta en una proporción similar de sujetos que recibieron placebo. En otro estudio se halló que el tratamiento con fampridina se asociaba con mejoría significativa, en comparación con placebo, en cuanto a la velocidad de la marcha y la fuerza de los miembros inferiores. En una investigación en la que se incluyeron 301 pacientes se observó que la proporción de individuos con respuesta al tratamiento en cuanto a la velocidad de la marcha era mayor en el grupo tratado en comparación con placebo (38.4% contra 8.3% respectivamente, p < 0.001), y en los primeros la mejoría en la percepción de su discapacidad en la marcha fue mayor. El efecto se mantuvo durante 14 semanas (p < 0.001), con 25.2% de incremento en la velocidad de la marcha en los primeros en comparación con 4.7% en quienes recibieron placebo.

En algunos estudios en los que se analizó la utilidad de la fampridina en LME se detectaron beneficios en cuanto a la espasticidad, puntajes sensitivos y motores, disfunción eréctil y función intestinal, pero en general las diferencias no fueron estadísticamente significativas en comparación con placebo, y las tasas de abandono del tratamiento (principalmente por efectos adversos) fueron altas.

Conclusiones

Existen pruebas de que la fampridina es eficaz para el manejo de la EM, pero no parece ser tan útil en individuos con LME. En modelos con animales se detectó que este fármaco podría tener además efectos de inmunomodulación, y es posible que beneficie a individuos con otras enfermedades, como el síndrome de Guillain-Barré, formas congénitas o adquiridas de nistagmo o enfermedades desmielinizantes de otras causas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología