Rotigotina en Parches Transdérmicos en Sujetos Sanos Japoneses y Caucásicos

• TITULO : Rotigotina en Parches Transdérmicos en Sujetos Sanos Japoneses y Caucásicos
• AUTOR : Cawello W, Kim S, Funaki T
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Rotigotine Transdermal Patch in Healthy Japanese and Caucasian Subjects
• CITA : Clinical Drug Investigation 34(2): 95-105, Mar 2014
• MICRO : La aplicación de un único parche de rotigotina que libera 2 mg en 24 horas se asocia con perfiles farmacocinéticos similares en los sujetos caucásicos y japoneses. La magnitud de la exposición a la rotigotina estuvo influida por el peso corporal, pero no por el sexo. La rotigotina en parches se toleró bien en los dos grupos étnicos.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo muy común, sólo superado en frecuencia por la enfermedad de Alzheimer. La naturaleza progresiva de la EP y la presencia de síntomas motores y no motores complican el tratamiento; además, las terapias disponibles se asocian comúnmente con efectos adversos, tempranos o tardíos.

A pesar de que las normativas vigentes recomiendan el uso de agonistas dopaminérgicos (sobre todo en los enfermos jóvenes), la levodopa continúa siendo la droga más utilizada en los pacientes con EP. El tratamiento prolongado con este fármaco, sin embargo, se asocia con la aparición de complicaciones motoras.

Los agonistas de los receptores de la dopamina también se consideran la terapia de primera línea para los pacientes con síndrome de piernas inquietas moderado a grave.

La rotigotina, un enantiómero de la aminotetralina, es un agonista dopaminérgico no ergolínico que se fija preferentemente a los receptores D3, D2 y D1. La rotigotina se comercializa en forma de parches transdérmicos para uso diario que permiten la liberación continua del fármaco y niveles séricos estables del principio activo. Luego de la aplicación de los parches, el 46% de la dosis se absorbe en forma sistémica. La rotigotina se metaboliza rápidamente, sobre todo por conjugación. La vida media terminal de la rotigotina no conjugada y conjugada es de 5.4 y 10 horas, respectivamente. Numerosos trabajos clínicos confirmaron la eficacia y seguridad de la rotigotina en la EP temprana, la EP avanzada y el síndrome de piernas inquietas. El fármaco está aprobado en estas tres situaciones, tanto en Europa como en los Estados Unidos.

Los autores destacan, no obstante, que la eficacia y tolerabilidad de la rotigotina han sido estudiadas sobre todo en poblaciones caucásicas; sin embargo, el peso, la talla, los polimorfismos en los genes de las enzimas que participan en el metabolismo de la droga (CYP2C19 y CYP2C9) y las diferencias en la saturación de las enzimas, los transportadores y los receptores son algunos de los factores que pueden influir en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la rotigotina en los pacientes de otras etnias. De hecho, es común que las drogas que se utilizan para el tratamiento de la EP se indiquen en dosis inferiores, en los pacientes asiáticos. Por estos motivos, el objetivo del presente estudio clínico en fase I fue comparar la farmacocinética y la seguridad de la rotigotina, administrada en forma de parches transdérmicos (con liberación de 2 mg en 24 horas) en sujetos sanos caucásicos y de Japón.

Sujetos y métodos

La investigación abierta, no aleatorizada, de una única dosis y de grupos paralelos se llevó a cabo en Alemania, en 2002. Se incluyeron hombres y mujeres sanos, de etnia caucásica y sujetos nacidos en Japón (los padres debían ser 100% de origen japonés), de 20 a 45 años, con índice de masa corporal (IMC) de 18 a 28 kg/m2. Los individuos japoneses debían haber vivido en Japón hasta diez años antes del estudio, como máximo. Se excluyeron los sujetos que fumaban más de cinco cigarrillos por día o que consumían más de 20 g de alcohol por día, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes de ambas etnias fueron comparables en sexo, IMC y edad. Se les efectuó examen físico, electrocardiograma de 12 derivaciones y estudios bioquímicos. Los sujetos fueron internados el día de la aplicación de los parches, que se efectuó en la región abdominal, con una dosis de 4.5 mg de rotigotina (2 mg/24 horas). Éstos fueron removidos al día siguiente. Los participantes permanecieron en la cama al menos durante dos horas después de la colocación de los parches; la visita final de seguimiento se llevó a cabo 5 a 10 días más tarde. Se tomaron muestras de sangre antes de la aplicación de los parches (hora 0 hs) y en las horas 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 25, 26, 28, 30, 33, 36, 48 y 60 para la determinación de los niveles séricos de la rotigotina total (formas conjugada y no conjugada), de la rotigotina no conjugada y de los metabolitos (despropil-rotigotina y destieniletil-rotigotina). Las muestras se analizaron sin tratamiento y luego de su incubación con glucuronidasa para la conversión de los metabolitos a la molécula no conjugada, para la determinación de la concentración de rotigotina total; las determinaciones se realizaron con cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem. Se tomaron muestras de orina antes de la colocación de los parches y entre 0 y 24 horas, 24 y 48 horas y 48 y 60 horas para conocer la excreción renal del fármaco. La dosis aparente se determinó mediante la valoración del contenido residual de la droga en los parches después de 24 horas.

Las principales variables farmacocinéticas fueron los niveles séricos de rotigotina total y no conjugada y de los metabolitos, en tanto que los parámetros farmacodinámicos consistieron en el área bajo la curva (ABC) de la concentración y tiempo hasta la última concentración plasmática cuantificable (ABCúlt) y la concentración plasmática máxima (Cmáx); los valores se normalizaron según el peso corporal y la dosis. Las variables secundarias fueron el tiempo hasta la Cmáx (tmáx), la vida media de eliminación (t1/2), el ABC hasta el infinito (ABCinf), la depuración corporal total (CL), el volumen aparente de distribución (Vd) y los niveles urinarios de la droga y sus metabolitos, entre otras variables. Se evaluaron los efectos adversos y en especial la toxicidad cutánea (eritema, formación de pápulas y vesículas y edema). La adherencia de los parches se determinó inmediatamente antes de su remoción, con una escala de 0 a 5 puntos.

Los análisis estadísticos se efectuaron con modelos ANOVA, con ajuste según el sexo y la etnia, para lo cual se utilizaron modelos lineales generalizados. La ausencia de diferencias entre los grupos étnicos se determinó cuando los intervalos de confianza del 90% (IC 90%) para los cocientes estuvieron entre 80 y 125 (para el ABCúlt) y entre 70 y 143 para la Cmáx. Los efectos adversos se clasificaron según el sistema WHO Adverse Reactions Terminology y el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MEDDRA).

Resultados

Fueron reclutados 50 participantes que recibieron la medicación; en el análisis farmacocinético se incluyeron 48 sujetos, 12 hombres y 12 mujeres en cada grupo étnico (dos mujeres caucásicas se excluyeron por presentar efectos adversos). Las características demográficas fueron semejantes en los dos grupos, aunque el IMC en los caucásicos resultó 10% superior que en los japoneses.

La dosis aparente de rotigotina fue de 2.0 ± 0.5 mg en los japoneses y de 2.08 ± 0.58 en los sujetos caucásicos (44% y 46% del total del contenido de la droga en los parches, respectivamente). Se comprobó una importante variabilidad interindividual (0.94 a 3.46 mg); la absorción tendió a ser más alta en las mujeres.

Los perfiles de concentración media, respecto del tiempo, de la rotigotina no conjugada fueron similares en los individuos de los dos grupos étnicos; en ambos, los niveles fueron más altos en las mujeres. Después de 2 a 4 horas, los niveles plasmáticos aumentaron, la concentración estable se observó luego de 8 horas y se mantuvo hasta la remoción de los parches. La Cmáx se logró luego de unas 16 horas en los hombres y las mujeres de ambos grupos étnicos. Luego de la remoción de los parches, los niveles séricos disminuyeron rápidamente, con un t1/2 de alrededor de 5 a 6 horas, y estuvieron por debajo del límite de cuantificación 12 horas más tarde.

Para la rotigotina no conjugada se comprobó una variabilidad importante en los parámetros farmacocinéticos, en los dos grupos étnicos. Entre los individuos caucásicos, una mujer presentó valores promedio 5 veces más altos de Cmáx y un hombre tuvo una Cmáx 4 veces más alta; en estos dos sujetos también se observaron los valores más elevados de dosis aparente. Las comparaciones estadísticas para la Cmáx y el ABCúlt para la rotigotina no conjugada no mostraron diferencias importantes entre los dos grupos étnicos; la unidad estuvo incluida en los rangos del IC. Los cocientes fueron de 1.14 para la Cmáx y de 1.1 para el ABCúlt, sin normalización. Para ambos parámetros, las diferencias entre los grupos se redujeron considerablemente luego del ajuste según el peso corporal y aumentaron mediante la normalización, según la dosis aparente. La normalización para ambos factores resultó en un cociente para los sujetos japoneses, respecto del de los individuos caucásicos, de 1.08 (IC 95%: 0.88 a 1.32) para la Cmáx y de 1.05 (IC 95%: 0.85 a 1.28) para el ABCúlt. En los dos grupos étnicos, las mujeres presentaron valores más elevados de ABCúlt y de Cmáx, respecto de los varones. Las diferencias se minimizaron luego del ajuste según el peso corporal y la dosis aparente.

Los valores de t1/2 terminal de la rotigotina no conjugada fueron similares en los dos grupos étnicos y en ambos sexos. La eliminación renal de la rotigotina no conjugada fue de alrededor de 1 µg en todos los subgrupos. El Vd fue mayor en los sujetos caucásicos, en comparación con el de los japoneses (4.243 L + 54.3% y 3.283 + 43.1%, respectivamente).

La concentración plasmática promedio de la rotigotina total fue más baja en los individuos caucásicos y levemente mayor en las mujeres, respecto de los hombres; sin embargo se observó una variabilidad interindividual importante. En los dos grupos étnicos, la concentración plasmática de la rotigotina total alcanzó los niveles máximos promedio después de 16 horas (no se alcanzó una fase neta de meseta). Los valores de Cmáx y del ABCúlt fueron más altos en los individuos japoneses; en los sujetos caucásicos se observaron medias geométricas inferiores para la Cmáx (27%) y el ABCúlt (24%). Sin embargo, las diferencias disminuyeron luego de considerar el peso y la dosis aparente. Las comparaciones estadísticas confirmaron diferencias entre los grupos étnicos en ambos parámetros, ya que los IC 90% no incluyeron la unidad. La normalización según el peso corporal redujo los cocientes de ambas variables; la unidad estuvo incluida en los IC 90% para el ABCúlt; en cambio, el ajuste según la dosis aparente no modificó los cocientes. No se observaron diferencias estadísticas en el ABCúlt y la Cmáx entre los hombres y las mujeres.

En los dos grupos étnicos, alrededor del 20% de la dosis absorbida de rotigotina se eliminó por orina, durante más de 60 horas, luego de la aplicación del parche. La rotigotina se eliminó como droga no conjugada (< 1%), rotigotina total (11.7% y 10.8% en los sujetos japoneses y caucásicos, respectivamente), rotigotina total despropil (8.2% y 7.1%, respectivamente) y rotigotina total destieniletil (3.5 y 4.2%, en el mismo orden). Los niveles de los metabolitos no conjugados estuvieron por debajo del límite de cuantificación. La depuración renal de la rotigotina no conjugada fue similar en los dos grupos; sin embargo, la eliminación renal de la rotigotina total tendió a ser inferior en los sujetos japoneses, en comparación con los individuos caucásicos.

Se registraron 185 efectos adversos (96 [52%] en los sujetos caucásicos y 89 [48%] en los japoneses); 108 y 77 se observaron en hombres y mujeres, respectivamente. Ningún efecto adverso fue grave; los más frecuentes consistieron en náuseas, vómitos, fatiga, prurito en el lugar de la aplicación, cefaleas, mareos e insomnio. Un paciente presentó náuseas graves. Todos los efectos adversos desaparecieron al final del estudio.

Las reacciones locales fueron los efectos adversos referidos con mayor frecuencia (85% de los sujetos caucásicos y 100% de los sujetos japoneses); el eritema fue la reacción más común (73% y 96%, en ese orden). El enrojecimiento de la piel, por lo general, fue leve; se observó eritema importante en dos participantes caucásicos y en un sujeto japonés, en tanto que ocurrió edema en 11 individuos de cada grupo. Dos sujetos de cada grupo tuvieron vómitos; las dos mujeres caucásicas con este efecto adverso abandonaron la investigación. Todas las reacciones locales se consideraron probablemente relacionadas con el tratamiento. La adherencia de los parches fue buena; en 6 y 1 participantes caucásicos y japoneses, respectivamente, el parche se despegó < 20%, en tanto que un individuo de cada grupo se despegó en un 20% a 49%. No se registraron cambios relevantes en los parámetros físicos, en los signos vitales ni en los hallazgos electrocardiográficos.

Discusión

En el presente estudio se analizaron las variables farmacocinéticas de la rotigotina, aplicada en forma de parches transdérmicos, en sujetos caucásicos y de origen japonés. La dosis media aparente y las curvas de concentración y tiempo para la rotigotina no conjugada fueron comparables en los dos grupos de individuos; no se encontraron diferencias relevantes en el tmáxy el t1/2. La biodisponibilidad de la rotigotina no conjugada, luego de la administración de una dosis única, fue semejante en los dos grupos. Las estimaciones puntuales para el ABCúlt y la Cmáx incluyeron la unidad, de modo que la exposición al principio activo fue similar. Los niveles individuales de la rotigotina no conjugada variaron sustancialmente de un sujeto a otro; la variación en el ABCúlt y la Cmáx, sin embargo, se redujo luego del ajuste según el peso corporal y la dosis aparente. Las diferencias en estos parámetros en función del sexo también disminuyeron al considerar el peso corporal.

La concentración plasmática total de la rotigotina fue diferente en los dos grupos étnicos; los valores del ABCúlt y de la Cmáx fueron ≥ 20% más altos en los sujetos japoneses, respecto de los individuos caucásicos. Las estimaciones puntuales indicaron diferencias estadísticas, pero éstas se atenuaron luego del ajuste según el peso corporal, no así al considerar la dosis aparente. La CL elevada de la rotigotina no conjugada (alrededor de 500 l/hora en los dos grupos étnicos) indica que el metabolismo intenso representa la principal vía de eliminación. Las diferencias en el Vd entre los grupos étnicos podrían reflejar disparidades en el peso corporal.

Si bien la concentración total de la rotigotina no afectaría la eficacia del tratamiento, puede comprometer su seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, la incidencia global de efectos adversos fue similar en los dos grupos étnicos; la mayor concentración plasmática que se registró en dos sujetos caucásicos no se asoció con una incidencia más alta de efectos adversos o con efectos adversos más graves. La depuración renal de la sustancia activa fue similar en ambas poblaciones. En general, el perfil metabólico de la rotigotina coincidió con el referido con anterioridad en la población caucásica.

La expresión de la CYP2C19, la principal enzima involucrada en el metabolismo de la rotigotina, difiere según la etnia: se comprobó que alrededor del 25% de los individuos asiáticos y que el 3% al 5% de los sujetos caucásicos tienen el fenotipo metabolizador lento. Incluso así, en estos enfermos, la modificación de la dosis no parece necesaria.

Los parches de rotigotina fueron seguros y se toleraron bien; la mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve, y esperables para los agonistas dopaminérgicos y los fármacos que se administran mediante parches transdérmicos. La incidencia de reacciones locales fue, sin embargo, más alta entre los japoneses, en tanto que la frecuencia de cefaleas fue más baja, respecto de los sujetos caucásicos.

Conclusión

La colocación de un único parche de rotigotina que libera 2 mg en 24 horas se asocia con perfiles farmacocinéticos similares en los sujetos caucásicos y japoneses. La magnitud de la exposición a la rotigotina estuvo influida por el peso corporal, pero no por el sexo. La rotigotina en parches se toleró bien en los dos grupos étnicos. Los resultados en conjunto sugieren que la dosis apropiada sería similar en ambas poblaciones.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología