Nuevos Agentes para el Tratamiento de la Osteoporosis

• TITULO : Nuevos Agentes para el Tratamiento de la Osteoporosis
• AUTOR : Appelman-Dijkstra N, Papapoulos S
• TITULO ORIGINAL : Modulating Bone Resorption and Bone Formation in Opposite Directions in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Drugs 75(10): 1049-1058 2015
• MICRO : En esta revisión se analizan nuevos agentes para el tratamiento de la osteoporosis con diferentes mecanismos de acción.

Introducción

La base fisiopatológica de la osteoporosis consiste en un desequilibrio entre la resorción y la formación de hueso, lo que lleva a una disminución de la masa y la fuerza óseas, con el consiguiente riesgo aumentado de fracturas. Las terapias farmacológicas están dirigidas a reducir este desequilibrio entre la resorción y la formación óseas. La mayoría de los agentes disponibles inhiben la resorción y la formación óseas en diverso grado y disminuyen el riesgo de fracturas. Sin embargo, no reemplazan el hueso perdido y sólo reducen mínimamente el riesgo de fracturas no vertebrales, que constituyen el tipo más frecuente de fracturas osteoporóticas, como las de cadera. Los péptidos de la parathormona (PTH) son los únicos agentes formadores de hueso aprobados capaces de estimular la formación ósea, aunque también la resorción ósea, y tampoco disminuyen el riesgo de fracturas de cadera. La demostración en estudios con animales modificados genéticamente y en seres humanos con enfermedades óseas raras de que la resorción y la formación de hueso no necesariamente van acopladas, llevó a la identificación de nuevos objetivos moleculares en las células óseas y a la elaboración de nuevos agentes para el tratamiento de la osteoporosis con diferentes mecanismos de acción, que se analizan a continuación.

Consideraciones generales

Los mecanismos que regulan el acoplamiento entre la resorción y la formación del hueso no se dilucidaron completamente, pero se cree que los factores de crecimiento movilizados desde la matriz ósea durante la resorción pueden contribuir con la señalización intercelular y el estímulo subsecuente para la formación de hueso. Además, alternativamente o en adición, los osteoclastos producen factores que pueden contribuir a la generación y diferenciación de los precursores de los osteoblastos. Los osteocitos constituyen los reguladores principales de remodelación ósea debido a su localización en el hueso, que les permite registrar las señales mecánicas y responder a las señales químicas que regulan el metabolismo óseo y mineral por medio de la secreción de factores que modulan el número y función de los osteoblastos y osteoclastos. El aumento en el número y en el tiempo de vida de los osteoclastos, y lo opuesto en los osteoblastos, produce un desequilibrio entre la resorción y la formación óseas. Este desequilibrio, que es la base celular de la osteoporosis, provoca la pérdida de hueso y el deterioro de la arquitectura ósea. La disminución de la resorción ósea es un componente esencial de cualquier enfoque terapéutico para el mantenimiento o mejoría de la fuerza ósea. Sin embargo, esta estrategia no reemplaza la pérdida de hueso, que se necesita para una mejor protección contra las fracturas en mujeres con enfermedad grave y, en estos casos, el estímulo de la formación de hueso es esencial.

El tratamiento farmacológico ideal de la osteoporosis debe estar dirigido a reducir la resorción ósea (endostio e intracortical) y estimular la formación de hueso (periostio). Esto permitiría evitar no sólo el deterioro óseo, sino también incrementar la masa ósea y evitar el riesgo de fracturas no vertebrales, que se producen principalmente en sitio de hueso cortical.

Inhibidores de la resorción ósea

Los inhibidores de la resorción ósea osteoclástica, como los bisfosfonatos, el denosumab (el más potente) y los moduladores selectivos del receptor de estrógenos, reducen la tasa de resorción ósea por diversos mecanismos de acción. Sin embargo, la disminución en la tasa de resorción ósea es seguida por una reducción en la tasa de formación ósea debido al acoplamiento de los dos procesos, con el resultado final de una disminución global en la tasa de recambio óseo.

Los estudios en animales y en seres humanos con osteopetrosis indicaron que la disminución en la resorción de hueso no está necesariamente acoplada con la reducción en la formación ósea si los osteoclastos permanecen intactos. Al respecto, la catepsina K es una proteasa que se expresa en los osteoclastos y es responsable de la degradación de la matriz orgánica del hueso, cuya función se estudió ampliamente en ensayos preclínicos y clínicos. El descubrimiento de que la pérdida de función de la catepsina K reduce la resorción ósea, con un incremento en el número de osteoclastos viables y la preservación y aun el estímulo en la formación de hueso brindaron la base racional para encarar terapias dirigidas a esta enzima. El mecanismo responsable para el mantenimiento o el incremento en la formación de hueso en presencia de una resorción ósea disminuida mediante la inhibición de la catepsina K puede deberse al estímulo de los osteoblastos por los factores derivados de los osteoclastos o los de crecimiento derivados de la matriz, que no se degradan.

Actualmente, hay dos inhibidores de catepsina K en elaboración clínica para el tratamiento de la osteoporosis, odanacatib y ONO-5334, que en los estudios clínicos en fase II mostraron efectos similares sobre el recambio óseo y la densidad mineral ósea (DMO). El odanacatib es el único que fue probado en ensayos clínicos en fase III. Es un inhibidor selectivo de la catepsina K que se administra por vía oral. En los modelos con animales, este agente provocó la reducción de la resorción ósea, mientras preservó la formación de hueso en las superficies trabecular y endocortical. El odanacatib fue superior al alendronato en incrementar el grosor cortical, posiblemente debido al incremento en la formación ósea perióstica. El estudio en fase III más grande sobre osteoporosis es el Long-Term Odanacatib Fracture Trial (LOFT), que incluyó 16 071 mujeres posmenopáusicas, con una edad promedio de 72.8 años, 57% de raza blanca y con antecedentes de fracturas vertebrales en el 46.5%. El tratamiento con odanacatib produjo una disminución en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales de un 54%, de fracturas de cadera de un 47%, de fracturas no vertebrales de un 23% y de fracturas clínicas de un 72% en comparación con placebo. Además, este agente produjo incrementos progresivos durante cinco años en la DMO en la columna y la cadera, en comparación con placebo. La tolerabilidad fue buena; aunque las lesiones cutáneas tipo morfea y los accidentes cerebrovasculares fueron más frecuentes en el grupo de odanacatib con respecto al placebo.

Estimuladores de la formación ósea

Los únicos agentes formadores de hueso actualmente disponibles son los péptidos de la PTH, que estimulan la formación de hueso, pero también la resorción. La PTH se une al receptor tipo 1 de PTH/péptidos relacionados con la PTH (PR-PTH) y activa diversas vías de señalización como la de Wnt, que tiene efectos anabólicos y catabólicos sobre el hueso en los osteocitos. La teriparatida se administra en inyecciones diarias subcutáneas y permite incrementar la formación de hueso endocortical y trabecular, principalmente en sitos de remodelación ósea activa, pero tiene un efecto limitado sobre la formación ósea perióstica e incrementa la porosidad cortical. Los PR-PTH 1-36 y su análogo, abaloparatida, también aumentan la formación de hueso y los marcadores de resorción ósea, pero en menor magnitud que la teriparatida; aunque mejoraron significativamente más la DMO en la cadera que esta última.

El tratamiento concomitante en las mujeres con osteoporosis con teriparatida y el inhibidor de la resorción ósea denosumab permite incrementar la DMO en diversos sitios esqueléticos más que la monoterapia con cada uno de ellos luego de dos años. El efecto probablemente se deba a la inhibición de la producción del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL) estimulado por la teriparatida, mediada por el denosumab, con reducción de la resorción ósea, de modo que la teriparatida pueda ejercer un acción estimulante solamente sobre la formación ósea. Estos datos avalan la hipótesis de que para la obtención de resultados terapéuticos óptimos, la formación y resorción de hueso deben modularse en direcciones diferentes.

El tratamiento anabólico ideal para la osteoporosis debería estimular la formación de hueso, sin el estímulo concomitante de la resorción ósea. El reconocimiento del papel central que cumple la vía de señalización Wnt en la formación de hueso permitió el estudio de nuevos blancos terapéuticos para la elaboración de nuevos fármacos. Uno de estos es la esclerostina, un regulador negativo de la formación ósea producido exclusivamente en el esqueleto por los osteocitos. La esclerostina producida por los osteocitos se transporta a la superficie ósea mediante la red dendrítica osteocítica donde inhibe la proliferación, diferenciación y la supervivencia de los osteoblastos y también produce un aumento (upregulation) de la síntesis de RANKL en los osteocitos, con el consiguiente estímulo de la osteoclastogénesis. La esclerostina disminuye la formación de hueso mediante el antagonismo de la vía de señalización Wnt en los osteoblastos. Actualmente, están en estudio dos inhibidores de la esclerostina para el tratamiento de la osteoporosis: el romosozumab y el blosozumab; sobre el primero se cuenta con más investigaciones. Los resultados de un ensayo clínico en fase II sobre la eficacia y tolerabilidad del romosozumab en mujeres posmenopáusicas con masa ósea disminuida, demostraron que este agente, en una dosis subcutánea de 210 mg una vez por mes, produjo un incremento superior en la DMO en la columna, cadera y cuello femoral, en comparación con el alendronato o la teriparatida; no se detectaron diferencias a nivel del radio distal. La continuidad del tratamiento por un segundo año se asoció con mayores aumentos en la DMO en la columna y la cadera, mientras que los niveles de marcadores de recambio óseo permanecieron por debajo de los valores basales. Las reacciones adversas fueron similares entre los grupos; excepto por reacciones leves en el sitio de inyección con el romosozumab. Hubo un caso de cáncer de mama con este último que no se consideró como relacionado con el tratamiento. Están en ejecución ensayos clínicos en fase III dirigidos a determinar la eficacia contra las fracturas y la tolerabilidad del romosozumab y el blosozumab en pacientes con osteoporosis. Resta evaluar el riesgo potencial de tumorigénesis, artrosis y calcificación cardiovascular asociados con la activación de la vía de señalización Wnt, que está involucrada también en el crecimiento y diferenciación de diversos tipos celulares.

Conclusión

El objetivo principal del tratamiento farmacológico de la osteoporosis involucra los dos componentes de la remodelación ósea, tanto la resorción como la formación de hueso. La formación y la resorción óseas pueden modularse de forma diferente por nuevas clases de medicamentos antiosteoporóticos a fin de brindar un enfoque personalizado en la práctica clínica.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología