Dificultades y Progresos en los Ensayos Clínicos de Prevención para la Enfermedad de Alzheimer

• TITULO : Dificultades y Progresos en los Ensayos Clínicos de Prevención para la Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Coley N, Gallini A, Andrieu S
• TITULO ORIGINAL : Prevention Studies in Alzheimer’s Disease: Progress Towards the Development of New Therapeutics
• CITA : CNS Drugs 29(7): 519-528, Jul 2015
• MICRO : Los ensayos clínicos de prevención de la enfermedad de Alzheimer enfrentan numerosos desafíos; se están generando nuevas estrategias y enfoques para lograr progresos en este sentido.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia, es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta la memoria y otras áreas cognitivas, además de ser una de las principales causas de discapacidad y dependencia entre las personas mayores, con enorme impacto en las familias y la sociedad. Su incidencia va en aumento y representa un gran costo para el sistema de salud.

Las características principales de la enfermedad son las placas de beta amiloide y los ovillos neurofibrilares compuestos por la proteína tau hiperfosforilada; también se detecta disfunción sináptica, pérdida de materia blanca y gris, inflamación y estrés oxidativo.

Las sustancias aprobadas para la EA tratan los síntomas, haciendo foco en la neurotransmisión glutamatérgica y colinérgica. Hasta el momento, todos los ensayos realizados sobre agentes que cambien el curso de la enfermedad han fallado.

Debido a su fase asintomática prolongada, la EA podría ser un objetivo excelente para la prevención; los estudios epidemiológicos realizados sobre este aspecto han identificados numerosos factores susceptibles de ser modificados, como la dieta, el ejercicio físico, la reserva cognitiva y los factores de riesgo cardiovascular.

Ensayos clínicos sobre prevención de la EA con agentes farmacológicos

El objetivo del presente estudio fue dar una breve descripción de las distintas estrategias farmacológicas (excluyendo vitaminas y suplementos) que actualmente están a prueba para la prevención de la EA esporádica (excluyendo ensayos sobre pacientes en fase prodrómica). Esencialmente, se analizaron dos tipos de drogas: las específicas para el tratamiento de la EA y otras.

Drogas específicas para la EA

En las últimas décadas, los inhibidores de la colinesterasa fueron evaluados en numerosos ensayos clínicos para la prevención de la enfermedad; el donepezilo y la rivastigmina obtuvieron resultados parcialmente positivos, pero hasta el momento no fueron aprobados para la prevención. Entre los agentes desarrollados más recientemente, el solanezumab, un anticuerpo monoclonal, aún está a prueba.

Otras intervenciones farmacológicas

Teniendo en cuenta los factores de riesgo para la EA y las hipótesis sobre su fisiopatología (estilo de vida sedentario, factores de riesgo cardiovascular), se ha propuesto que varias drogas de uso frecuente son potencialmente beneficiosas para prevenir la EA y forman parte de ensayos clínicos en la actualidad: antihipertensivos, terapia de sustitución hormonal, AINE, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y antidiabéticos.

Cuestiones relacionadas con la reutilización de información preexistente

Hasta el momento, ninguna droga ha sido diseñada específicamente para la prevención de la EA. La ausencia de ensayos clínicos en fase II expone varias cuestiones que pueden haber contribuido con los resultados negativos obtenidos en los ensayos clínicos de prevención.

La falta de «prueba de concepto»

Para las drogas específicas para el tratamiento de la EA, la «prueba de concepto» se sustenta en la posibilidad de trasponer los hallazgos de ensayos clínicos en fase II y III a estudios sobre prevención, basándose en la hipótesis de que los objetivos terapéuticos identificados parecen ser relevantes para prevenir la enfermedad, y que una intervención precoz sobre éstos podría ser más beneficiosa.

En el caso de otras drogas, la «prueba de concepto» se sostenía en estudios observacionales y preclínicos, y en el hecho de que el mecanismo farmacodinámico era compatible con la fisiopatología de la EA, por lo cual se omitía la fase II de los ensayos. Los resultados de los ensayos clínicos grandes en fase III expusieron la necesidad de más información proveniente de estudios en fase II.

Cuestiones relacionadas con las dosis

Los modelos empleados en la actualidad demuestran que los biomarcadores de la enfermedad cambian según las diferentes etapas de su evolución, lo cual podría ser un reflejo de ciertos procesos subyacentes; así como se ha observado con otras drogas, encontrar las dosis adecuadas para la prevención puede resultar dificultoso. Hasta el momento no se han realizado ensayos con el objetivo de hallar una dosis apropiada para la prevención.

En el caso de las drogas específicas para la EA, se han utilizado las dosis aprobadas para su tratamiento. Respecto de las otras sustancias, se emplearon las dosis de rutina para tratar otras afecciones. Es el caso de los antihipertensivos, cuyas dosis se calculan a partir de su efecto sobre la presión arterial, aunque alguna evidencia sugiere que su efecto sobre la prevención de la EA podría deberse a un mecanismo distinto e independiente al de su efecto antihipertensivo. Así, las dosis utilizadas para tratar la hipertensión podrían no ser las más apropiadas para la prevención de la EA, en tanto que en los ensayos de prevención los sujetos podrían haber recibido dosis más adecuadas si se hubieran realizado ensayos en fase II.

Cuestiones relacionadas con la seguridad

Hasta el momento, la única droga que ha sido evaluada apropiadamente para la prevención de la EA, sin haber sido aprobada antes para otro uso, es el solanezumab, el cual ha resultado seguro de acuerdo con los parámetros de la investigación, a excepción del aumento de las afecciones cardíacas (3.1% en el grupo con solanezumab y 1.6% en el grupo con placebo).

En comparación con las drogas nuevas, las pruebas sobre fármacos ya aprobados para otro uso parecerían más seguras, pero la ecuación riesgo-beneficio es diferente en el contexto de un tratamiento respecto del de la prevención, donde cada individuo tiene una posibilidad pequeña de beneficiarse y, por lo tanto, un riesgo leve puede resultar significativo. Además, los perfiles de seguridad en general son poco conocidos en personas mayores, ya que en la mayoría de los ensayos en fase III participan individuos jóvenes.

Varios ensayos de prevención que evaluaron drogas previamente aprobadas han sido interrumpidos por causar daños. En los ensayos de prevención de la EA debe prevalecer la precaución y es necesario realizar una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio teniendo en consideración el riesgo basal de la población incluida de desarrollar la enfermedad.

Nuevas direcciones

Desde que los primeros estudios fueron publicados hace 15 años ha habido numerosos cambios en la metodología de los ensayos de prevención de la EA. En la actualidad, con un mayor conocimiento sobre el proceso de la enfermedad y con mejoras sobre el diseño de los ensayos clínicos, las intervenciones farmacológicas se evalúan nuevamente. A continuación se comentan algunas características innovadoras de los diseños desarrollados para los ensayos clínicos de prevención.

Variables principales de valoración

En un principio la incidencia de la demencia de tipo Alzheimer fue la variable principal de valoración, pero en ensayos posteriores el objetivo se orientó a demostrar la mejora (o la menor disminución) de la función cognitiva. La medición de la evaluación cognitiva, con énfasis en la memoria y las funciones ejecutivas, que se han desarrollado recientemente, constituye uno de los objetivos principales de varios ensayos en curso, cuyo objetivo es la detección temprana de los cambios cognitivos. No obstante, aún se necesita mayor validación, ya que todavía se desconoce la relevancia de varios de los puntos para tener en cuenta y su impacto en la incidencia de casos con EA sintomática.

Los biomarcadores, incluidos la medición de beta amiloide y la proteína tau en plasma y en el líquido cefalorraquídeo, y las imágenes cerebrales funcionales, estructurales y de amiloide también se han tenido en cuenta como criterios secundarios de valoración.

Población objetivo

Los avances recientes en técnicas de imágenes y en biomarcadores han permitido identificar individuos con funciones cognitivas normales con presencia de amiloide cerebral demostrada. Como consecuencia, los ensayos clínicos de prevención ahora pueden concentrarse en individuos asintomáticos, que están en etapas previas a la demencia.

Algunos ensayos clínicos, como el A4 y el TOMORROW, actualmente han incorporado criterios genéticos de inclusión para detectar pacientes con mayor riesgo de EA.

Nuevos diseños para los ensayos clínicos

Los diseños de ensayos clínicos adaptativos están comenzando a ser utilizados en la EA; éstos apuntan a ser más eficaces, con más probabilidades de demostrar un efecto terapéutico, si es que existe, y también ser más informativos. Pueden acelerar el proceso de desarrollo de drogas al combinar recursos variados mientras mantienen el rigor científico. Su limitación principal reside en la falta de biomarcadores validados que sean capaces de predecir la respuesta al tratamiento.

La EA es un trastorno multifactorial que, incluso, puede considerarse un espectro de alteraciones neurodegenerativas que coexisten y son afectadas por otras comorbilidades. Por lo tanto, las intervenciones preventivas personalizadas también se consideran, basándose en perfiles de riesgo que incluyan factores como el estilo de vida, las comorbilidades, la genética y los biomarcadores. En este sentido, las intervenciones adaptativas pueden incluir terapias combinadas de fármacos y cambios en el estilo de vida, y evaluar la respuesta de los participantes teniendo en cuenta sus factores de riesgo de base.

Conclusión

La utilización de drogas específicas para la EA, a fin de reducir la incidencia de la afección en individuos con alto riesgo, constituye un enfoque individualizado de la prevención. Los nuevos diseños de ensayos podrían aumentar significativamente la eficacia del proceso de desarrollo de fármacos. La falta de biomarcadores predictivos validados limita la utilización de estas estrategias, por lo que para lograr progresos será necesaria la colaboración intensiva de toda la comunidad científica.

Las estrategias implementadas en las poblaciones de bajo riesgo, en torno a cambios del estilo de vida y la disminución del riesgo cardiovascular, aportan un enfoque alternativo que podría proporcionar beneficios sustanciales para la población, pero sólo brindan beneficios limitados para los individuos (la llamada «paradoja de la prevención»). Dadas las dificultades inherentes a ambos enfoques, tanto individuales como en la población, así como en muchas otras enfermedades, es probable que la mejor oportunidad de prevenir la EA provenga de una combinación de ambos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología