Los Anticoagulantes Orales Directos como Alternativa Válida para la Prevención del Accidente Cerebrovascular en Pacientes con Fibrilación Auricular no Valvular

• TITULO : Los Anticoagulantes Orales Directos como Alternativa Válida para la Prevención del Accidente Cerebrovascular en Pacientes con Fibrilación Auricular no Valvular
• AUTOR : Dobesh P, Fanikos J
• TITULO ORIGINAL : Direct Oral Anticoagulants for the Prevention of Stroke in Patients Witn Nonvalvular Atrial Fibrillation: Understanding Differences and Similarities
• CITA : Drugs 75(14): 1627-1644, Sep 2015
• MICRO : Los anticoagulantes orales directos han demostrado eficacia y seguridad similar o superior a la warfarina para la tromboprofilaxis en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Introducción y objetivos

Tanto la fibrilación auricular (FA) como la edad son factores de riesgo independientes para el accidente cerebrovascular (ACV).

La FA es la arritmia cardíaca más frecuente en adultos mayores y su presencia en el comienzo de un ACV se asocia significativamente con un aumento de la mortalidad y las tasas de recurrencia.

Con el objeto de evitar el ACV y los eventos tromboembólicos (ETE) en los pacientes con FA no valvular está indicado realizar tromboprofilaxis, la cual generalmente es subutilizada. Para ello, las normas recomiendan utilizar warfarina, que es un antagonista de la vitamina K, o anticoagulantes orales de acción directa (AOAD). Dentro de este último grupo, se encuentran aprobados para su uso los fármacos dabigatrán (inhibidor directo de la trombina), rivaroxabán, apixabán y edoxabán (inhibidores directos del factor Xa de coagulación).

El objetivo del presente artículo de revisión fue analizar los diseños de estudio de 4 ensayos clínicos que evaluaron la eficacia, la seguridad y la importancia en la práctica clínica de los anticoagulantes enumerados anteriormente para la prevención del ACV y la ETE en pacientes con FA no valvular.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio de revisión que incluyó 4 ensayos clínicos en fase III, los cuales compararon AOAD con warfarina, un antagonista de la vitamina K. Los estudios analizados fueron Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy with Dabigatran etexilate (RE-LY) que evaluó el AOAD dabigatrán (n = 18 113), Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF; rivaroxabán; n = 14 264), Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (ARISTOTLE; apixabán; n = 18 201) y Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48; edoxabán; n = 21 105).

Todos fueron estudios aleatorizados y de no inferioridad. El RE-LY utilizó dosis fijas de dabigatrán administrado a simple ciego, y warfarina en forma abierta, con dosis ajustadas por la relación internacional normalizada (RIN); en cambio, los otros ensayos clínicos fueron a doble ciego, de doble simulación. El ROCKET AF estuvo basado en eventos y cuantificó el número de pacientes/100 por año, mientras que los otros analizaron porcentaje/año. Todos los estudios tuvieron un grupo paralelo, criterios similares de inclusión y evaluaron la no inferioridad con respecto a warfarina como criterio principal de valoración.

El RE-LY utilizó 2 dosis de dabigatrán (110 y 150 mg) administradas en 2 veces al día; el ROCKET empleó una única dosis (20 mg) administrada en una toma diaria; el ARISTOTLE utilizó una dosis única de apixabán (5 mg) en 2 veces por día y el ENGAGE AF, 2 dosis (30 mg y 60 mg) en una única toma; todos en comparación con una dosis de warfarina ajustada según los objetivos de la RIN de 2.0 a 3.0. Salvo el RE-LY, todos los estudios contemplaron una reducción de dosis para casos especiales.

En cuanto a los criterios de inclusión, en todos los casos se incluyeron personas mayores de 18 años, excepto el ENGAGE AF que abarcó pacientes a partir de los 21 años.

En los 4 ensayos clínicos se incluyeron personas con FA no valvular documentada por electrocardiograma, aunque en el ARISTOTLE también se agregaron los casos de aleteo auricular de causa no reversible. En el RE-LY y el ARISTOTLE se eligieron pacientes con fracción de eyección ventricular menor del 40% y en el ROCKET AF, menor del 35%, por lo que este último abarca pacientes con mayor riesgo de disfunción cardíaca. En los estudios ROCKET AF y ENGAGE AF se incluyeron a los pacientes con más riesgo de ACV (CHADS2 ≥ 2) y el ROCKET fue el que estuvo integrado por pacientes que presentaban más antecedentes de ACV o ataques isquémicos transitorios (AIT).

Los criterios de exclusión fueron similares en todos los ensayos clínicos; entre ellos, ACV reciente, disfunción renal grave, enfermedades con mayor riesgo de sangrado como trauma o cirugía mayor reciente, alteraciones hemorrágicas o sangrado intracraneal. En los estudios RE-LY, ROCKET AF y ENGAGE AF no se permitieron pacientes bajo tratamiento con aspirina en dosis mayores que 100 mg/día, mientras que en el ARISTOTLE el límite fue de 165 mg/día. En todos los estudios hubo distintas formas de considerar la afección valvular o las enfermedades cardíacas para la selección de los pacientes.

Como criterio principal de valoración de la eficacia, en todos los ensayos clínicos se eligió la no inferioridad en comparación con warfarina para la prevención de ACV y ETE. Como criterio secundario de valoración se determinó, en todos los casos, el sangrado importante, aunque en el ROCKET AF se agregó a ello el sangrado no abundante clínicamente relevante. Tanto el dabigatrán como el apixabán se analizaron en la población con intención de tratar (ITT), el edoxabán en la población con intención de tratar modificada (mITT) con pacientes «en tratamiento» y el rivaroxabán, en la población por protocolo «en tratamiento».

Resultados

Resultados principales

Todos los AOAD presentaron no inferioridad significativa con respecto a la warfarina para la prevención de ACV y ETE, en pacientes con FA no valvular (p < 0.001).

Al evaluar la superioridad, el dabigatrán en dosis de 150 mg presentó menores tasas de ACV y ETE que la warfarina (p < 0.001) y demostró una disminución significativa de los ACV hemorrágicos, tanto con la dosis de 150 mg (RR: 0.26; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.14 a 0.49; p < 0.001) como con la de 110 mg (RR: 0.31; IC 95%: 0.17 a 0.56; p < 0.001). Además, redujo significativamente el riesgo de ACV isquémico (RR: 0.76; IC 95%: 0.60 a 0.98; p = 0.03). El rivaroxabán fue superior a la warfarina en el análisis de los pacientes por protocolo (PP) (p = 0.015) pero no en la evaluación ITT (p = 0.12); tampoco fue significativo para ACV isquémico (p = 0.581); sin embargo, sí lo fue en el riesgo de ACV hemorrágico (p = 0.024) y para la reducción de ETE (p = 0.003). El apixabán fue superior a la warfarina (p = 0.01), con disminución de la incidencia de ACV hemorrágico (p < 0.001) pero no de ACV isquémico (p = 0.42). El edoxabán fue superior a la warfarina para la reducción de la incidencia de ACV isquémico con dosis altas (60 mg/día) al realizar la evaluación mITT (p = 0.02) pero no en la ITT (p = 0.08); las dosis bajas (30 mg/día) no mostraron superioridad (p = 0.44 mITT y p = 0.10 ITT). En cuanto al ACV hemorrágico, este fármaco obtuvo una disminución significativa tanto en con las dosis altas (HR: 0.54; IC 95%: 0.38 a 0.77; p < 0.001) como con las dosis bajas (HR: 0.33; IC 95%: 0.22 a 0.50; p < 0.001).

Con respecto a los efectos adversos, al evaluar los sangrados importantes, el dabigatrán en dosis de 150 mg mostró resultados similares a la warfarina (p = 0.31), pero con la dosis de 110 mg produjo menores sangrados (RR: 0.80; IC 95%: 0.69 a 0.93; p = 0.003). El rivaroxabán no demostró diferencias diferencias con respecto a la warfarina (p = 0.44) en los sangrados importantes y no importantes clínicamente relevantes, aunque con una disminución de las hemorragias fatales (hazard ratio [HR]: 0.50; IC 95%: 0.31 a 0.79; p = 0.003) y las intracraneales (HR 0.67; IC 95% 0.47–0.93; p = 0.02). El apixabán y el edoxabán, tanto en dosis altas como bajas mostraron resultados positivos en este aspecto (p < 0.001 en todos los casos).

Todos los AOAD provocaron significativamente menos sangrados intracraneales pero mayores gastrointestinales, en comparación con la warfarina, con su principal exponente en el dabigatran en dosis de 150 mg (RR: 1.50; IC 95%: 1.19 a 1.89; p < 0.001), el cual, además, generó dispepsia con mayor frecuencia en ambas dosis (p < 0.001). En todos los AOAD se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal; el edoxabán no debe utilizarse en pacientes con depuración de creatinina > 95 ml/min porque aumenta el riesgo de ACV isquémico debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas del fármaco, según los análisis estratificados por función renal.

Asimismo, se deben tener en cuenta las interacciones con otros fármacos como los inductores de glucoproteína P en todos los casos, y con rifampicina al administrar edoxabán.

Subpoblaciones

Los pacientes con ACV o AIT previo tienen mayor riesgo de recurrencia y todos los estudios han incluido a este tipo de individuos en diversos porcentajes de la muestra (dabigatrán 20%, rivaroxabán 52%, apixabán 19% y edoxabán 28%). Por lo tanto, los AOAD son una opción para pacientes con FA y antecedentes de estos eventos.

Todos los AOAD dependen de la función renal para la eliminación de la droga. El de mayor dependencia es el dabigatrán (80% de eliminación renal) y el de menor dependencia el apixabán (27% de eliminación renal). Todos los estudios incluyeron pacientes con deterioro moderado de la función renal.

El dabigatrán presentó interacción con la edad, con el surgimiento de más sangrados en sujetos mayores de 75 años que en menores de esta edad. Con los fármacos restantes, no hubo diferencia en la eficacia y seguridad de los AOAD en pacientes de 75 años o más, en comparación con los menores de 75 años. Por el contrario, los individuos ancianos que utilizaron edoxabán tuvieron menor riesgo absoluto de sangrado importante o hemorragia intracraneal que aquellos tratados con warfarina.

Todos los estudios incluyeron pacientes que habían utilizado previamente antagonistas de la vitamina K. Los resultados comparativos sugieren que los AOAD son de utilidad tanto en personas que emplearon estos antagonistas como en quienes no lo hicieron.

En todas las investigaciones hubo participantes que fueron sometidos a cardioversión. Aunque incluyeron pocos pacientes, los resultados demuestran que los AOAD son una alternativa razonable a la warfarina en individuos que requieren cardioversión.

Determinación de riesgo y recomendaciones

Para establecer el riesgo de ACV en pacientes con FA no valvular, inicialmente se utilizó el puntaje CHADS2, el cual asigna 1 punto por la presencia de insuficiencia cardíaca crónica, edad ≥ 75 años o diabetes mellitus, y 2 puntos por antecedentes de ACV o AIT. Este puntaje sufrió modificaciones y se conformó el puntaje CHA2DS2-VASc, que incluye factores de riesgo adicionales, estableciéndose como el preferido en la actualidad para determinar el riesgo de ACV.

Según las distintas normativas, en los pacientes con FA no valvular sin factores de riesgo (puntaje 0) no se requiere terapia antitrombótica. Si suman un puntaje de CHA2DS2-VASc ≥ 2 o presentaron episodios de ACV o AIT previos está recomendado utilizar terapia antitrombótica con warfarina o AOAD, teniendo en cuenta los riesgos de ACV, hemorragias y preferencias del paciente.

En el caso de individuos con enfermedad renal crónica moderada o grave se permite utilizar AOAD, pero si se encuentran en etapa terminal, con depuración de creatinina < 15 ml/min o en hemodiálisis, está recomendado utilizar warfarina.

El riesgo de ACV está íntimamente relacionado con el riesgo de sangrado. Para su evaluación se puede utilizar el puntaje HAS-BLED, el cual demostró buena exactitud de predicción global. Un puntaje ≥ 3 indica alto riesgo de eventos hemorrágicos. De todos modos, la validación de este método es limitada.

Ambos puntajes pueden utilizarse conjuntamente para la evaluación de los pacientes; sin embargo, el riesgo de sangrado no debe ser un motivo para eliminar la posibilidad de anticoagulación, teniendo en cuenta que en la mayoría de los pacientes el riesgo de ACV es mayor que el de sangrados.

Discusión

Aunque en los cuatro estudios analizados se evaluaron los AOAD en relación con la warfarina, no es correcto obtener conclusiones sobre la superioridad de un AOAD sobre otro a partir del presente artículo de revisión si se tiene en cuenta que existen diferencias importantes entre los diseños y las poblaciones analizadas en cada una de estas investigaciones.

Una diferencia significativa es la población incluida en cada uno de ellos para la determinación estadística de no inferioridad de los AOAD con warfarina. En el caso de diseños ITT, los pacientes se analizan dentro de un grupo asignado sin considerar la adhesión al tratamiento; en cambio, en los estudios PP, como es el caso del ROCKET AF, sólo se incorporan a los sujetos que cumplieron con todos los pasos del protocolo, por lo que se seleccionaron a quienes cumplían con el tratamiento, situación que es importante tener en cuenta al extrapolar los resultados a la práctica clínica. La Food and Drug Administration recomienda que los resultados de no inferioridad se informen para ambas poblaciones; de este modo, si los resultados son significativos en ambos casos, la no inferioridad se establece con firmeza. Únicamente el ROCKET AF utilizó los dos métodos, con p < 0.001 en ambos.

En cuanto a superioridad, el dabigatrán y el apixabán demostraron beneficios en el análisis ITT, mientras que el rivaroxabán lo hizo en la evaluación PP y el edoxabán en mITT. Esto puede indicar que los primeros fármacos son superiores a los segundos; sin embargo, es necesario valorar que estos últimos incluyeron pacientes con mayor riesgo de ACV según el puntaje CHADS2, situación que podría enmascarar el beneficio.

Se observó, además, que todos los AOAD redujeron significativamente las tasas de ACV hemorrágico en comparación con la warfarina; no obstante, sólo el dabigatrán (RE-LY) lo logró en las tasas de ACV isquémico. En dicho estudio, la warfarina se administró de manera abierta, ajustándola a la RIN monitorizada en forma local; en cambio, las otras tres investigaciones fueron diseñadas a doble ciego, con doble simulación y monitorización de la RIN de forma estandarizada. Estos resultados son congruentes con lo demostrado por otros investigadores en los estudios Stroke Prevention Using Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrilation III (SPORTIF), de tipo abierto, y V, a ciego, en los cuales se observó que las tasas de ACV y ETE frente a la administración de warfarina de modo abierto fueron al menos el doble que en el diseño a ciego. Por lo tanto, el dabigatrán pareciera ser mejor que la warfarina en el ACV isquémico, pero en realidad lo es en defecto de un problema propio de la administración y el control de la warfarina en el estudio analizado.

Estas diferencias en la metodología de los ensayos clínicos, junto a otras como el tiempo de seguimiento para la valoración de los resultados o de los eventos adversos, determinan que no sea posible certificar que un AOAD sea más beneficioso que otro. Sin embargo, en un metanálisis que comparó los AOAD con warfarina e incluyó los 71 683 pacientes de los estudios RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE y ENGAGE AF se observó que los AOAD redujeron significativamente el riesgo de ACV y ETE, la mortalidad por todas las causas y las hemorragias intracraneanas, pero aumentaron el sangrado gastrointestinal.

En la práctica clínica, es necesario considerar el cumplimiento de los pacientes al tratamiento, definida ante la toma de más del 80% de las dosis de un medicamento. Si un sujeto tiene escasa adhesión a un fármaco, es poco probable que la tenga con otros, aunque los AOAD presentan ciertas ventajas en este aspecto por la necesidad de quienes utilizan warfarina de realizarse controles frecuentes. Diferentes investigadores han estudiado que por cada 10% de disminución en la adhesión se aumenta un 13% el riesgo de ACV y mortalidad por todas las causas; por lo tanto, las drogas que se administran una vez al día son preferibles para los pacientes poco cumplidores. El motivo de abandono de la medicación en los antagonistas de la vitamina K es principalmente por sangrados, mientras que en los sujetos que ingieren dabigatrán lo es por los efectos gastrointestinales.

Conclusiones

Además de los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, los AOAD son una opción válida para la prevención del ACV y los ETE en pacientes con FA no valvular, dado que han demostrado eficacia y seguridad similar o superior a la warfarina en ensayos clínicos aleatorizados en fase III. Como las investigaciones analizadas en esta revisión son metodológicamente diferentes, no se puede establecer una comparación apropiada entre los fármacos AOAD.

El médico deberá evaluar en cada caso particular el medicamento necesario, teniendo en cuenta los factores de riesgo, la tolerabilidad, las interacciones farmacológicas, las preferencias y otras características del paciente a tratar.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología