Inhibidores de la Angiotensina en la Reestenosis Posterior a la Angioplastia

• TITULO : Inhibidores de la Angiotensina en la Reestenosis Posterior a la Angioplastia
• AUTOR : Liu Y, Carrey Z, Frishman W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Role of Angiotensin-Convertin Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in Postangioplasty Restenosis
• CITA : American Journal of Therapeutics 22(4): 107-114, Jul 2015
• MICRO : No es posible, por el momento, concluir que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueantes del receptor de esta proteína tenga efectos protectores contra la reestenosis posterior a la angioplastia.

Introducción

Si bien la angioplastia coronaria es en la actualidad un método frecuente de revascularización coronaria, como alternativa de la cirugía de puente aortocoronario, se asocia con mayor riesgo de reestenosis de la arteria tratada, hasta en el 50% de los pacientes tras 6 meses de la intervención. El uso de stents intravasculares metálicos, incluidos los que liberan fármacos, se vincula con tasas menores de reestenosis, pero aún se observa esta complicación en el 5% al 10% de los individuos. El objetivo del presente artículo fue revisar el posible efecto del sistema renina-angiotensina (SRA) sobre el riesgo de reestenosis y los efectos del bloqueo del SRA sobre las tasas de esta complicación.

Mecanismo de reestenosis y asociación con el SRA

Las intervenciones coronarias percutáneas (ICP), con dilatación de balón y colocación de stent, provocan denudación del endotelio y daño sobre la pared vascular, lo que genera respuestas inflamatorias con mayor adhesividad, agregación y activación plaquetarias en los sitios donde hay daño. Este fenómeno se asocia con mayor expresión y liberación de factores de crecimiento, citoquinas y quimoquinas, con proliferación de células de músculo liso en el vaso y migración de éstas hacia la íntima, además de mayor acumulación de matriz extracelular e hiperplasia neointimal. El papel de las células progenitoras endoteliales en la reendotelización del vaso es importante, y en individuos en los que se observa reestenosis dentro del stent hay menor número de estas células. Las estatinas y el factor estimulante de colonias de granulocitos provocan una mejor movilización de las células progenitoras y aceleración de la reendotelización, con menor hiperplasia neointimal en ratones y ratas. El SRA regula la presión arterial, el balance de electrolitos y la volemia; la mayoría de los efectos de la angiotensina II, el péptido más activo del sistema, están mediados por el receptor tipo 1 de la angiotensina que, tras ser estimulado, genera vasoconstricción, hipertrofia e hiperplasia, migración e inhibición de la apoptosis del músculo liso, acumulación de matriz extracelular, estados protrombóticos, mayor permeabilidad vascular y disfunción endotelial. El receptor tipo 2 para esta proteína tiene efectos parcialmente opuestos, de tipo antiproliferativos, proapoptóticos, vasodilatadores y antiinflamatorios. No existen pruebas contundentes de que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o de bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) evite la reestenosis coronaria, pero sí algunos indicios de que tendrían efectos beneficiosos.

En estudios en animales se observó que los fármacos que inhiben a la angiotensina limitan el proceso proliferativo que contribuye con la reestenosis. El cilazapril se asocia con menor área de la neoíntima de las arterias carótidas en varios modelos en animales de lesión por balón de angioplastia, mientras que otros fármacos, como perindopril, candesartán, olmesartán y valsartán, se relacionaron con inhibición o menor formación de la neoíntima en otros modelos. El losartán inhibe la proliferación de la neoíntima, la migración de músculo liso hacia ésta y el número de macrófagos presentes en un modelo en conejos con lesión por balón de la aorta abdominal. En este estudio también se halló inhibición de la expresión del factor nuclear kappa B, mediador inflamatorio importante. Se cree que los BRA también podrían suprimir la diferenciación de células progenitoras a músculo liso, fenómeno inducible por la colocación de stents. En estudios de angiografía en seres humanos, el uso de cilazapril se asoció con significativamente menor reducción del diámetro de la luz vascular y menores tasas de reestenosis; la administración de quinapril inhibió la reestenosis dentro del stent y produjo menor reducción de la luz vascular. Este último fármaco se asoció, además, con menor incremento en el volumen de la hiperplasia de la íntima; por su parte, el candesartán se correlacionó con significativamente mayor diámetro luminal evaluado por angiografía y ecografía intravascular, y menores tasas de reestenosis dentro del stent. La combinación de IECA y BRA sería superior a cada fármaco por separado. En algunos estudios se compararon los IECA con los BRA en cuanto a la reducción de las tasas de reestensosis, y se detectó que el candesartán sería mejor que el quinapril y el telmisartán que el enalapril.

Resultados neutrales o negativos

En algunos estudios no se hallaron beneficios significativos asociados con el uso de fármacos contra la angiotensina. La administración de candesartán en ratas con stents en la aorta abdominal no se vinculó con menor área de la neoíntima, en comparación con el grupo control; en un modelo de lesiones vasculares coronarias en cerdos no se verificó ningún efecto de los fármacos contra la angiotensina en cuanto al grosor de la neoíntima. En 693 individuos tratados con 5 mg de cilazapril dos veces por día no se observaron menos casos de reestenosis tras una ICP, mientras que en otro ensayo, el uso de 32 mg diarios de candesartán no se asoció con cambios en el área de la neoíntima o las tasas de reestenosis en comparación con los controles. Tampoco se observaron efectos beneficiosos sobre el porcentaje de diámetro de la reestenosis en quienes recibieron valsartán u olmesartán o ninguno de estos fármacos.

Se han publicado informes de efectos negativos de los BRA en cuanto al riesgo de reestenosis, con aceleración de la tasas de esta complicación. En un grupo de 10 cerdos, el uso de quinaprilat en stents coronarios se asoció con mayor área y grosor de la íntima, en comparación con solventes y con controles. En una cohorte de 897 pacientes con stents coronarios, las tasas de reestenosis en quienes recibieron IECA fueron significativamente mayores, mientras que en otro estudio, la administración de 40 mg diarios de quinapril se relacionó con significativamente mayor reducción del diámetro luminal y la reestenosis visible por angiografía, en comparación con placebo. En otro ensayo, las tasas de revascularización de las lesiones asociadas con stents coronarios fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con quinapril, perindopril o losartán, en comparación con el uso de aspirina y cilostazol. Se postuló que los IECA favorecerían la reestenosis dentro del stent mediante la promoción de inflamación de los tejidos por inhibición de la degradación de kinina. Algunos pocos estudios sobre la combinación de IECA y BRA arrojaron resultados favorables con los últimos en términos de reestenosis.

Discusión y conclusiones

Es posible que algunas de las causas de la incongruencia entre los distintos estudios en animales y en seres humanos sean las diferencias en el efecto de los fármacos entre las distintas especies (el sistema coronario de los cerdos es más parecido al de los seres humanos que el de las ratas); también, podría haber otros factores relacionados con el riesgo de reestenosis y, en sujetos con ciertas enfermedades, podría no haber efecto beneficioso de los fármacos contra la angiotensina. El factor genético de los pacientes, especialmente la presencia de ciertos polimorfismos en la enzima convertidora de angiotensina vinculados con distinta potencia de los inhibidores, también podría modificar este efecto. Las dosis utilizadas en algunos de los estudios podrían no haber sido adecuadas para observar el efecto de los fármacos, la gravedad de la lesión podría estar relacionada con la eficacia de la intervención y, además, podría haber diferencias en cuanto a la estructura y las propiedades farmacológicas de los distintos IECA o BRA.

Los autores afirman que no es posible por el momento concluir que el uso de IECA o BRA tenga efectos protectores contra la reestenosis posterior a la angioplastia, por lo que es necesario continuar realizando estudios sobre el tema, incluso con pruebas de la administración local de estos fármacos en los stents colocados, múltiples dosis e inclusión de individuos con diferencias en cuanto a factores genéticos, comorbilidades y uso de medicación.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología