Nuevas Alternativas en el tratamiento de los Tumores del Estroma Gastrointestinal

• TITULO : Nuevas Alternativas en el tratamiento de los Tumores del Estroma Gastrointestinal
• AUTOR : Bauer S, Joensuu H
• TITULO ORIGINAL : Emerging Agents for the Treatment of Advanced, Imatinib-Resistant Gastrointestinal Stromal Tumors: Current Status and Future Directions
• CITA : Drugs 75(12): 1323-1334, Ago 2015
• MICRO : En los últimos años, la aparición de resistencia al tratamiento con imitanib en los tumores del estroma gastrointestinal ha propiciado la investigación de nuevos agentes que permitan superar las resistencias y mejorar la supervivencia de estos pacientes, con niveles de tolerancia aceptables.

Introducción

Los tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) son el tipo más frecuente de sarcoma. Los TEGI de pequeño tamaño (menos de 1 cm) tienen una alta prevalencia, pero no tienen potencial maligno. El resto, una vez resecados, pueden generar metástasis en el 40% de los casos. La supervivencia global media antes de la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa, como el imatinib, era de 12 a 18 meses. La utilización de estos agentes como terapia adyuvante logró mejorar las tasas de supervivencia libre de recurrencias y de supervivencia global. Sin embargo, en los últimos años se ha observado que algunos TEGI avanzados adquieren resistencia al tratamiento con imatinib. El presente trabajo consiste en una revisión de los nuevos agentes, que aún se encuentran en fase experimental, que podrían ser utilizados para el tratamiento de estos tumores.

Agentes aprobados

Imatinib

Desde el año de su aprobación (2002), esta droga ha sido el tratamiento de primera línea de los TEGI. Se trata de un inhibidor de quinasas tales como KIT, PDGFRA, ABL, tirosina quinasa 3 similar a FMS y CSF1R. La resistencia al imatinib se debe a la presencia de mutaciones KIT y PDGFRA, por lo que debe realizarse su diagnóstico antes de iniciar el tratamiento. En el caso de tumores muy avanzados, el imatinib no resulta curativo y la supervivencia media libre de enfermedad es de 2 a 3 años. Su interrupción se asocia con una rápida progresión.

Sunitinib

Además de la inhibición de las quinasas KIT y PDGFRA, el sunitinib inhibe a los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) y la tirosina quinasa RET. El fármaco fue aprobado para ser utilizado en pacientes que presentaban tumores resistentes al imatinib o con intolerancia a esta droga. Un ensayo controlado con placebo demostró que la supervivencia media libre de progresión fue de 6.3 meses contra 1.5 meses en el grupo que recibió placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia, neutropenia, fatiga, diarrea, decoloración de la piel, náuseas y anorexia; también se observó el síndrome mano-pie y ocasionalmente hipotiroidismo. Los beneficios del sunitinib como tratamiento de segunda línea, son moderados en comparación con los del imatinib como primera línea.

Regorafenib

Es un inhibidor de las tirosina quinasas que se administra por vía oral y que actúa sobre KIT, PDGFRA, RET, RAF1, BRAF, sobre quinasas involucradas en la angiogenesis (VEGFR1-3, TIE2) y los receptores del factor de crecimiento fibroblástico presente en el microambiente tumoral. El uso de regorafenib fue aprobado en 2013 para pacientes que dejaron de responder al imatinib y al sunitinib

Tanto el regorafenib como el sunitinib presentan un perfil de seguridad mucho menos favorable que el imatinib, y la aparición del síndrome mano-pie suele ser más precoz con el uso de regorafenib y de mayor gravedad que con el sunitinib. También resulta significativa la toxicidad hepática asociada con esta droga por lo que se recomienda la realización de hepatograma al menos cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento.

Resistencia al imatinib

El principal mecanismo de resistencia es por medio de mutaciones secundarias del gen KIT, que afectan la unión de la droga a la quinasa. Un ensayo clínico demostró que el sunitinib es activo frente a los TEGI con mutación KIT en el exón 13, mientras que el regorafenib es más potente frente a los que presentaron mutación KIT en el exón 17.

La amplificación KIT y la pérdida de expresión en el tumor, pueden ser vías de resistencia alternativas.

Agentes en fase experimental

Se trata de inhibidores potentes de KIT y PDGFRA.

Miméticos de ATP

Se administran por vía oral y compiten por el ATP con las quinasas.

Nilotinib. Si bien su eficacia fue menor en comparación con el imatinib, su alta tasa de tolerancia lo posiciona como alternativa en pacientes con intolerancia a los otros agentes terapéuticos o que presentan una mutación KIT en el exón 11.

Masitinib. En un ensayo clínico en fase II demostró ser similar al imatinib en términos de eficacia. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron eritema y neutropenia. En un estudio que lo comparó con el sunitinib, la supervivencia global del grupo que recibió masitinib fue mayor. También fue mejor tolerado.

Sorafenib. Estudios disponibles sugieren que su eficacia en el tratamiento de los TEGI resistentes a imatinib y sunitinib es comparable a la del regorafenib.

Dovitinib. Si bien no demostró ser superior al sunitinib ni al regorafenib, puede resultar útil la identificación de subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse con su uso.

Pazopanib. Se utiliza para el tratamiento del carcinoma de células renales y sarcomas de tejidos blandos. Mostró un perfil de toxicidad más favorable que el regorafenib.

Ponatinib. Demostró tener una alta actividad frente a las mutaciones KIT del exón 17 D816. Los resultados preliminares de un estudio no aleatorizado en fase II mostraron tasas de beneficio clínico en pacientes previamente tratados, aun en dosis de 30 mg. Los efectos adversos más frecuentes fueron enrojecimiento, fatiga, mialgia, sequedad cutánea y cefalea; existe cierta preocupación por su mayor riesgo de eventos tromboembólicos observado durante su uso como tratamiento de leucemias positivas para el cromosoma Philadelfia.

Otros inhibores de tirosina quinasas. Se encuentran en fase de investigación otros agentes como cabozantinib, vandetanib, famitinib, vatalanib y dasatinob.

Inhibidores específicos para la mutacion. BLU285 es un inhibidor específico de las mutaciones KIT D816V y PDGFRA D842V, que causan resistencia a la mayoría de los inhibidores de la tirosina quinasa. Algunos datos sugieren que posee un perfil de toxicidad favorable. Puede ser utilizado en combinación con otros agentes.

Agentes que hacen blanco sobre otros factores

Inhibidores de la proteína 90 del shock térmico (HSP90). La inhibición de la HSP90 produce degradación proteosomal. La geldanamicina inhibe cualquier tipo de mutaciónKIT. La retaspimicina ha mostrado una eficacia promisoria en ensayos en fase I, pero su alta tasa de mortalidad llevó a interrumpir un estudio en fase III. Otros agentes están en fase de investigación.

Inhibidores de la histona desacetilasa. Produce degradación proteosomal y regulación en disminución de KIT. La combinación de panobinostat con imatinib demostró ser eficaz tanto en estudios in vitro como in vivo.

Inhibidores alostéricos de KIT. Son muy potentes en líneas celulares de TEGI resistentes al imatinib y al sunitinib. Pueden ser altamente selectivos en su acción inhibitoria de las quinasas.

Inhibición de vías de señalización

La combinación de everolimus con imatinib en pacientes que previamente habían demostrado ser tolerantes al imatinib, fue bien tolerada, aunque la tasa libre de progresión a los 4 meses fue del 37%. Se están estudiando otras combianciones.

Abordajes inmunológicos

EL LOP628 puede ser eficaz tanto para tratar pacientes con TEGI refractario a los inhibidores de tirosina quinasas, como a los que presentan TEGI de tipo salvaje. En un estudio, el uso combinado de dasatinib e ipilimumab, un anticuerpo CTLA4, sólo uno de los 8 pacientes tratados presentaron una estabilización de la enfermedad por alrededor de 59 semanas. Existe poca información acerca de la expresión de otras proteínas de los sitios de control en estos tipos de tumores. Algunos estudios sugieren la importancia de las células natural killer sobre el control inmunológico de estas neoplasias.

Otros blancos de acción

La pérdida de CDKN2A es una aberración genética frecuente en los tumores TEGI metastásicos y varios estudios han demostrado que existe una asociación entre niveles bajos en el tumor del producto del gen CDKN2A y la respuesta al inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas 4/6 en pacientes con TEGI refractario. El FGFR puede ser un mediador en la resistencia al imatinib. Estudios actuales están evaluando la combinación de inhibidores del FGFR con imatinib en TEGI avanzados sin tratamiento previo, pero aún no hay resultados disponibles.

Si bien no se cuenta hasta el momento con pruebas firmes sobre la disminución de la carga tumoral mediante cirugía en las metástasis, podría llegar a disminuir o postergar la aparición de resistencia a las drogas. También podría ser útil investigar la combinación de inhibidores de mutaciones específicas o de agentes que inhiban la cascada de señalización dependiente de KIT.

Conclusión

El imatinib es el fármaco de primera línea en el tratamiento de los TEGI, debido a su alta eficacia y tolerancia. El sunitinib y el regorafenib se utilizan como tratamiento de segunda y tercera líneas. Existen nuevos agentes en estudio, como el sorafenib, el masitinib y el ponatinib. Los autores de la revisión sugieren investigar estos posibles nuevos agentes, ya que el sunitinib y el regorafenib presentan una buena tasa de tolerancia, pero sus tasas de respuesta tienen una durabilidad breve.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología - Oncología