Diagnóstico y Tratamiento de la Hipercolesterolemia Familiar Homocigota

• TITULO : Diagnóstico y Tratamiento de la Hipercolesterolemia Familiar Homocigota
• AUTOR : Ito M, Watts G
• TITULO ORIGINAL : Challenges in the Diagnosis and Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia
• CITA : Drugs, 75(15):1715-1724, Oct 2015
• MICRO : La hipercolesterolemia familiar homocigota es subdiagnosticada y subtratada, pero existen nuevos medicamentos eficaces.

Introducción y objetivos

La hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota es una enfermedad con una prevalencia baja (entre 1 y 6 casos por millón), de carácter autosómico dominante, que se caracteriza por un gran incremento de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) (debida a mutaciones del receptor de LDL) yapolipoproteína B (apo B), con un riesgo elevado de presentar eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica o carotídea, estenosis aórtica) y mortalidad de causa cardíaca temprana (enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura). Los depósitos de colesterol a nivel extravascular pueden provocar xantomas (en piel y tendones), arco corneal y aumento de la presión intraocular. A pesar del impacto socioeconómico que genera en estos pacientes, la HF continúa siendo subdiagnosticada y, por ende, subtratada. La HF heterocigota tiene, por el contrario, una etiología poligénica, menor elevación de los valores de colesterol, pero una prevalencia mayor (1 en 300 a 500 casos).

En esta revisión se analizaron las alteraciones genéticas que llevan a la HF, los criterios diagnósticos y las alternativas terapéuticas.

Estudios genéticos

En la HF homocigota se describieron más de 1 700 mutaciones del gen del receptor de LDL, lo que altera el ciclo de unión de la apoB al ligando de dicho receptor y su endocitosis. En casos más raros se describieron mutaciones en la apoB, en la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) y en la proteína adaptadora al receptor de LDL. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad se corresponde más con el valor de LDLc que con el tipo de mutación existente, ya que muchas de ellas pueden provocar diferentes porcentajes de actividad del receptor. Como existe una gran diversidad genotípica, es preferible clasificar a esta enfermedad fenotípicamente.

Criterios diagnósticos

Se debe presumir la presencia de HF ante la presencia de valores de LDLc mayores o iguales a 160 mg/dl y colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (no HDLc) mayor o igual a 190 mg/dl en pacientes menores de 20 años o niveles de LDLc mayor o igual a 190 mg/dl o no HDLc mayor o igual a 220 mg/dl en mayores de 20 años. Para el diagnóstico, actualmente no existen criterios homogéneos por lo que el médico tratante deberá tener en consideración los antecedentes familiares del paciente y la caracterización de los eventos cardiovasculares ateroscleróticos. El análisis genético no se realiza en forma rutinaria, se encuentra disponible en pocos centros y no modifica el pronóstico. Sin embargo, la identificación de mutaciones puede generar un impacto en los familiares consanguíneos. Además, se recomienda tratar de manera intensiva todos los factores de riesgo cardiovascular y utilizar para el pronóstico una escala de riesgo de acuerdo con los años vividos con cierto valor de LDLc.

Opciones terapéuticas

Dado que no existen cohortes grandes para evaluar el impacto del tratamiento, se estimó como aceptable una reducción de al menos el 50% del valor basal de LDLc, pero algunas de las sociedades científicas sugieren valores menores de 100 mg/dl o incluso 70 mg/dl luego de un evento cardiovascular (pero a su vez asumen que es casi imposible llegar a esos valores). Se recomienda la realización de actividad física intensa, actuar sobre todos los otros factores de riesgo cardiovascular, llevar una alimentación sana y, además, el uso de fármacos hipolipemiantes en todos los casos.

Tratamientos convencionales

Las estatinas, que representan la herramienta fundamental en el tratamiento de las dislipidemias, no son muy útiles en los pacientes con HF homocigota porque su acción se produce por el aumento de la expresión de receptores de LDL en la membrana; pero en estos casos, hay mutaciones de los receptores, con imposibilidad de incorporar el LDLc circulante hacia el hepatocito. La reducción de los valores de LDLc es de aproximadamente el 20% con el uso de estatinas, y si se agrega ezetimibe (inhibidor de la absorción de colesterol en el intestino), un 10% a 15% más. La combinación de las estatinas con colestiramina o con ácido nicotínico incrementa notablemente la tasa de efectos adversos.

Una estrategia alternativa es la aféresis de lipoproteínas, que se indica en casos de refractariedad o intolerancia a las drogas. Este procedimiento debe realizarse cada 1 a 2 semanas, reduce los valores de LDLc en hasta un 50% a 70%, pero puede presentar efecto rebote. La aféresis provoca regresión de los xantomas, retrasa la aterosclerosis y los marcadores de inflamación.

Otras opciones en pacientes jóvenes con HF homocigota son el trasplante hepático (considerando siempre los riesgos posteriores a esta intervención) y, en casos extremos, el bypass ileal parcial o el cortocircuito portocava.

Nuevas opciones

Entre los tratamientos farmacológicos específicos para la HF, se describe el lomitapide, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la proteína transportadora de triglicéridos microsomal, con lo cual logra degradar el apoB. Llega a disminuir los niveles de LDLc hasta un 50% y logra, en algunos casos, evitar la necesidad de lipoaféresis. Puede presentar efectos adversos abdominales, y elevar los valores de transaminasas, con acumulación grasa en el hepatocito. En pocos pacientes evaluados a largo plazo se demostró que la reducción de los valores de LDLc se mantiene en el tiempo.

Por otro lado, el mipomersen es un fármaco biológico con un mecanismo de acción particular: se trata de un oligonucleótido no codificante, una secuencia de aminoácidos que interfiere a nivel del ARN mensajero que codificará la apoB, con el consiguiente bloqueo de su síntesis. Se administra en forma de inyecciones subcutáneas semanales, con lo que se logra una reducción de hasta un 25% de los valores de LDLc, apoB y lipoproteína (a). Puede presentar como efectos adversos síntomas seudogripales, reacciones cutáneas en el sitio de inyección, elevación de los valores de transaminasas y acumulación de grasa hepática. Si bien un gran porcentaje de pacientes de los ensayos clínicos tuvieron que suspender la medicación por efectos adversos, en los casos que recibieron mipomersen durante más de dos años no se observaron otros efectos adversos. Este fármaco fue aprobado para su utilización incluso a partir de los 12 años de edad.

Una acción distinta es la ejercida por los anticuerpos monoclonales dirigidos hacia la PCSK9, los cuales aumentan el tiempo de exposición de receptores de LDL en la superficie del hepatocito. El evolocumab fue aprobado en Europa para el tratamiento de la HF homocigota, mientras que el alirocumab lo fue por la Food and Drug Administration para adultos con HF heterocigota. El efecto del evolocumab en pacientes que se encontraban bajo tratamiento completo con las otras estrategias hipolipemiantes logró reducir un 23% más el valor total de LDLc (31% en comparación con placebo), en pacientes con HF homocigota. Sin embargo, se destaca que varios sujetos con HF homocigota que presentan mutaciones específicas del receptor de LDL o a nivel intracelular, no presentaron ninguna respuesta a los inhibidores PCSK9. Algunos estudios celulares efectuados con alirocumab demostraron un efecto teórico similar al del evolocumab. Los efectos adversos descriptos fueron los comunes a los anticuerpos monoclonales (infecciones respiratorias altas, estados gripales, gastroenteritis, nasofaringitis).

Finalmente, se encuentra en fase de investigación la terapia génica (reemplazar el gen del receptor de LDL).

Conclusiones

La HF homocigota es subdiagnosticada y subtratada. El tratamiento precoz se asoció con beneficios clínicos en el seguimiento, y su objetivo terapéutico es el nivel de LDLc. Existen controversias acerca del diagnóstico de la enfermedad, ya que los estudios genéticos pueden tener falsos negativos y los puntajes clínicos pueden excluir pacientes. La detección temprana es fundamental, así como el uso de estatinas potentes en altas dosis en combinación con otros hipolipemiantes y lipoaféresis en la mayoría de los pacientes; no obstante, a pesar de esto, no se logran cumplir los objetivos terapéuticos. Los nuevos fármacos mipomersen, lomitapide y evolocumab logran reducciones importantes de los niveles de LDLc, pero su impacto en cuanto a eventos cardiovasculares aún no fue determinado.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología