Pirfenidona en la Fibrosis Pulmonar Idiopática

• TITULO : Pirfenidona en la Fibrosis Pulmonar Idiopática
• AUTOR : Noble P, Albera C, du Bois R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pirfenidone in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis (CAPACITY): Two Randomised Trials
• CITA : Lancet 377(9779): 1760-1769, May 2011
• MICRO : La pirfenidona reduce el deterioro de la capacidad vital forzada asociada con la fibrosis pulmonar idiopática durante 72 semanas de tratamiento, con mejora en la supervivencia libre de progresión y la prueba de la caminata de 6 minutos. El fármaco es seguro y bien tolerado, con alta adhesión terapéutica y efectos adversos en general leves a moderados.

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se caracteriza por disnea progresiva y pérdida irreversible de la función pulmonar, y es una enfermedad crónica letal cuya causa es desconocida, sin cura por el momento. Si bien el curso de la enfermedad es heterogéneo, hay deterioro del cuadro clínico y una mediana de supervivencia de 2 a 5 años. Existen pocas alternativas terapéuticas, por lo que es importante que se diseñen nuevos fármacos contra los procesos fibroproliferativos asociados con la pérdida de la función pulmonar.

La pirfenidona modula la actividad del factor de crecimiento transformante beta y del factor de necrosis tumoral alfa, con inhibición de la proliferación de los fibroblastos y de la síntesis de colágeno (en modelos en animales se observan menores niveles de marcadores celulares e histológicos de fibrosis). En un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, en fase II, que incluyó 107 sujetos japoneses con FPI, se interrumpió el estudio tras un análisis intermedio por las pruebas de la eficacia del fármaco, con menor pérdida de la capacidad vital en pacientes tratados con pirfenidona (p = 0.037) tras 9 meses. En un ensayo en fase III la pirfenidona se asoció con menor cambio en este parámetro tras 52 semanas (diferencia absoluta de 70 ml, diferencia relativa del 44%, p = 0.042, en comparación con placebo) y mejor supervivencia libre de progresión (p = 0.028). Se llevo a cabo el programa CAPACITY (Clinical Studies Assessing Pirfenodone in idiopathic pulmonaty fibrosis: Research for Efficacy and Safety Outcomes) para confirmar el efecto de la pirfenidona sobre la función pulmonar.

Métodos

Se incluyó información de dos estudios llevados a cabo en 110 instituciones de 13 países, con pacientes de 40 a 80 años con diagnóstico de FPI en los 48 meses previos al estudio, en quienes los parámetros de gravedad de la enfermedad no hubieran mejorado en el año previo. La capacidad vital forzada (CVF) para ser incluidos en el estudio fue de al menos 50%, con capacidad de difusión del monóxido de carbono de al menos 35% (pero ambos parámetros debían ser < 90%) y prueba de la caminata de los 6 minutos de al menos 150 metros. En individuos < 50 años sin criterios de FPI por tomografía computarizada de alta resolución, se requirió el diagnóstico de neumonía intersticial mediante biopsia pulmonar. Se excluyeron a los pacientes con enfermedad obstructiva de la vía aérea, afecciones del tejido conectivo, otras causas de enfermedad pulmonar intersticial y a quienes estuvieran en lista de espera para trasplante pulmonar.

Se aleatorizó a los pacientes para que recibieran pirfenidona (a dosis de 2403 mg diarios y en uno de los estudios se evaluó, además, la dosis de 1197 mg diarios) o placebo durante 72 semanas. El fármaco fue administrado con las comidas en tres dosis por día, se tituló durante 2 semanas y se modificaron las dosis según la presencia de algunos efectos adversos. No se permitió el uso de otros fármacos para la FPI, excepto por terapias cortas con azatioprina, ciclofosfamida, corticoides o acetilcisteína en casos de exacerbaciones agudas, descompensaciones respiratorias agudas o progresión de la enfermedad. Se realizaron análisis de laboratorio y evaluaciones clínicas tras 2, 4, 6 y 12 semanas y cada 12 semanas desde ese momento, hasta la finalización del estudio.

Para el análisis estadístico se utilizó análisis de covarianza y análisis de mediciones repetidas.

Resultados

En uno de los estudios se incluyeron 435 individuos y en el otro, 344; no se observaron diferencias entre los grupos tratados o no en cuanto a las características basales. Un total de 713 pacientes cumplían criterios de tomografía computarizada para FPI definitiva y en 372 se detectó neumonía intersticial usual en la biopsia de pulmón (de 391 que se sometieron a este procedimiento). El 94% de los sujetos en ambos grupos completaron el estudio y abandonaron el protocolo el 15%, 17% y 10% de quienes recibieron 1197 y 2403 mg diarios del fármaco y placebo, respectivamente, en uno de los estudios, y el 18% y 10% de los tratados con el fármaco o placebo, en ese orden, en el otro ensayo. La adhesión terapéutica fue del 88% en quienes recibieron pirfenidona y del 93% en los grupos expuestos a placebo.

Tras 72 semanas, en una de las investigaciones el uso de 2403 mg diarios del fármaco se asoció con reducción significativa en la media del deterioro en la CVF en comparación con placebo (-8.0% contra -12.4%, respectivamente) y en la proporción de sujetos con deterioro > 10% en la CVF. La diferencia fue clara incluso desde la semana 24 de la terapia y persistió hasta el final del estudio. Se detectó un efecto beneficioso de la pirfenidona en todos los momentos evaluados (p = 0.0007); los resultados para quienes recibieron 1197 mg diarios de esta sustancia fueron intermedios entre los otros dos grupos. En la otra investigación no se observó diferencia entre el uso de pirfenidona y placebo en cuanto al porcentaje de cambio en la CVF tras 72 semanas (-9.0% contra -9.6%, respectivamente), ni en la proporción de individuos con reducción en este parámetro > 10%. Sin embargo, se detectó una diferencia significativa en favor del tratamiento entre las semanas 12 y 48. Al analizar los pacientes incluidos en ambos estudios en conjunto se verificó un efecto significativo del tratamiento con pirfenidona sobre la CVF tras 72 semanas (p = 0.005), con una media de cambio de -8.5% en quienes recibieron 2403 mg diarios del fármaco, en comparación con -11.0% en el grupo placebo; en los primeros la proporción de individuos con deterioro > 10% de la CVF fue menor que en este último grupo. El uso de este fármaco se relacionó con mayor supervivencia libre de progresión, con un 36% de reducción del riesgo de muerte o progresión de la enfermedad en un estudio; este porcentaje fue del 26% en el análisis de ambos trabajos combinados (en la otra investigación no se observaron diferencias en este parámetro). En el primer ensayo se observó, además, una reducción significativa del deterioro en la prueba de la caminata de 6 minutos, y en el análisis conjunto la diferencia relativa entre los grupos tratados o no fue del 31%. No se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto a la difusión de monóxido de carbono, la disnea, el empeoramiento de la saturación de oxígeno en la prueba de la caminata, el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento del cuadro o la presencia de fibrosis en la tomografía computarizada. Los hazard ratio para mortalidad por cualquier causa y la relacionada con la FPI fueron mejores en los sujetos tratados con pirfenidona.

El 15% de los pacientes que recibieron pirfenidona y el 9% de los del grupo placebo debieron abandonar el tratamiento por efectos adversos, especialmente por FPI, urticaria, hiperglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia, linfopenia y aumento de las transaminasas hepáticas, que no se relacionaron con consecuencias a largo plazo.

Discusión y conclusiones

Se observó una mejora significativa en el cambio en la CVF asociada con el uso de pirfenidona durante 72 semanas, además de beneficios en cuanto a la supervivencia libre de progresión y la prueba de la caminata de 6 minutos, con relación a la eficacia y la dosis administrada. Este fármaco fue seguro y bien tolerado, con adhesión terapéutica alta a pesar de requerir tres dosis por día. Los efectos adversos, generalmente gastrointestinales y urticaria, fueron principalmente leves a moderados y no se asociaron con tasas considerables de abandono del tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología