Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple Activa a Pesar del Tratamiento con Inmunomoduladores Inyectables

• TITULO : Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple Activa a Pesar del Tratamiento con Inmunomoduladores Inyectables
• AUTOR : He A, Spelman T, Kalincik T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Switch to Fingolimod or Interferon Beta/Glatiramer Acetate in Active Multiple Sclerosis
• CITA : JAMA Neurology 72(4): 405-413, Abr 2015
• MICRO : En la esclerosis múltiple en actividad a pesar del tratamiento con inmunomoduladores inyectables, el cambio de terapia por fingolimod por vía oral parece asociarse con menor tasa de recaídas, mejores resultados en cuanto a la incapacidad y mayor continuidad del tratamiento en comparación con el cambio por otras preparaciones inyectables.

Introducción

La aparición del fingolimod como alternativa dentro de las terapias modificadoras de la enfermedad para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) ha tenido gran impacto sobre el tratamiento de esta afección. Este nuevo fármaco para administración oral se utiliza cada vez más en las formas activas de la EM, como terapia de primera línea o luego del fracaso de los tratamientos tradicionales. Las terapias modificadoras de la enfermedad tradicionales consisten en preparaciones inyectables de interferón (IFN) beta o de acetato de glatiramer (AG).

Tres ensayos clínicos en fase III demostraron la eficacia de fingolimod para alcanzar objetivos clínicos y radiológicos más favorables en comparación con placebo o con IFN-beta-1a por vía intramuscular. No obstante, ninguno de estos ensayos evaluó específicamente la eficacia relativa del cambio de IFN-beta/AG por fingolimod frente al cambio por distintas preparaciones de IFN-beta/AG en pacientes que tuvieron recaídas durante el tratamiento, objetivo del presente trabajo, que utilizó la información registrada en una extensa base de datos de pacientes con EM. La MSBase es un registro de información de pacientes con EM, recogida mediante observación. Ante la falta de ensayos clínicos aleatorizados, el uso de este tipo información, de alta calidad, brinda la posibilidad de comparar la eficacia de la droga en la práctica diaria. De esta manera, se decidió utilizar un pareamiento basado en el puntaje de propensión (propensity score-based matching) a fin de crear un diseño cuasi aleatorizado.

El objetivo del presente estudio fue evaluar los resultados del cambio de tratamiento con fingolimod u otra preparación de IFN-beta/AG luego de experimentar el agravamiento de la enfermedad (recaída, progresión de la incapacidad o ambas) durante el tratamiento con una preparación determinada de IFN-beta/AG.

Métodos

Los criterios de inclusión del presente estudio, respecto de los pacientes registrados en la MSBase, fueron los siguientes: disponibilidad de un mínimo de información necesaria; registro del cambio de una preparación de IFN-beta/AG por otra que contenía las mismas drogas o por fingolimod por vía oral; al menos 6 meses de tratamiento continuo con IFN-beta/AG antes del cambio de tratamiento; recaída o progresión de la incapacidad confirmada durante el tratamiento con IFN-beta/AG dentro de los 12 meses previos al cambio de terapia; un intervalo entre tratamientos no mayor de 3 meses y al menos 3 meses de continuidad de la terapia con el nuevo régimen.

La información mínima necesaria sobre cada paciente incluyó la fecha de nacimiento, el sexo, el centro de atención de la EM, la evolución de la enfermedad, la fecha de inicio de la enfermedad, las consultas de seguimiento, las recaídas, las fechas de inicio y de finalización del tratamiento, el grado de incapacidad y, si estaba disponible, la evaluación por resonancia magnética nuclear y del líquido cefalorraquídeo. Toda la información se registró como parte de la práctica clínica habitual, entre julio de 1996 y abril de 2014.

Los principales resultados evaluados fueron la proporción de pacientes que no tuvo recaídas y la tasa anualizada de recaídas (TAR); como criterio secundario se consideraron el tiempo transcurrido hasta la progresión o regresión de la incapacidad, confirmada a los 3 meses, y el tiempo transcurrido hasta la interrupción del tratamiento.

La recaída se definió por la aparición de síntomas nuevos o la exacerbación de los ya existentes, que persiste por al menos 24 horas, en ausencia de enfermedad concomitante o fiebre, y que aparece al menos 30 días después de una recaída previa. El grado de incapacidad se midió mediante la Expanded Disability Status Scale (EDSS); la progresión o regresión de la enfermedad se establecieron según los resultados de esta escala.

Se utilizó un pareamiento basado en el puntaje de propensión a fin de parear a los pacientes de cada grupo de tratamiento según las variables clínicas y demográficas de inicio. La propensión al cambio por IFN-beta/AG o por fingolimod se calculó mediante un modelo de regresión logística de variables múltiples.

Resultados

Setecientos noventa pacientes reunieron los criterios de inclusión y formaron parte del cálculo del puntaje de propensión. El tratamiento con IFN-beta-1a por vía intramuscular, antes del cambio de terapia, resultó ser más frecuente entre los pacientes que cambiaron por otra preparación de IFN-beta/AG, mientras que el uso de IFN-beta-1a por vía subcutánea fue más común entre los sujetos que cambiaron por fingolimod.

El procedimiento de pareamiento por puntaje de propensión dio como resultado 148 pacientes en el grupo del fingolimod y 379 sujetos en el grupo de IFN-beta/AG. El procedimiento de pareamiento redujo significativamente la diferencia promedio de los puntajes de propensión entre los grupos y mejoró el emparejamiento en todas las variables consideradas.

La terapia con fingolimod se asoció con la disminución del riesgo de tener una primera recaída durante el tratamiento, en comparación con el tratamiento con IFN-beta/AG (hazard ratio [HR]: 0.74; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.56-0.98; p = 0.04). Los valores promedio de la TAR durante el cambio de terapia fueron de 0.31 ± 0.59 y 0.42 ± 0.68 en el grupo de fingolimod y de IFN-beta/AG, respectivamente (p = 0.009), con una diferencia entre los grupos de 0.10 recaída por año (IC 95%: 0.02-0.19).

El uso de fingolimod se asoció con la disminución en el riesgo de progresión de la incapacidad, en comparación con la administración IFN-beta/AG (HR: 0.53; IC 95%, 0.31-0.91; p = 0.02). Además, el fingolimod se asoció con el incremento en la probabilidad de regresión de la incapacidad, en comparación con el empleo de IFN-beta/AG (HR: 2.0; IC 95%: 1.2-3.3; p = 0.005).

La continuidad del tratamiento durante el período de seguimiento fue mayor en el grupo de fingolimod respecto del otro grupo. En este sentido, la tasa de interrupción del tratamiento a los 24 meses fue del 17.5% y 26.8%, respectivamente (HR: 0.55; IC 95%: 0.31-0.98; p = 0.04).

El 63.3% de las recaídas registradas se trató con corticoesteroides. Cuando el análisis de los resultados de las recaídas se repitió sólo con aquellas tratadas con corticoides, se replicaron los resultados del análisis principal. Asimismo, en términos generales, los distintos análisis de sensibilidad llevados a cabo en diferentes escenarios también confirmaron los resultados del análisis principal.

Discusión

En el presente análisis retrospectivo de información adquirida en forma prospectiva a partir de la MSBase se halló que el cambio de terapia por fingolimod mejoró la tasa de recaídas (TAR y proporción de pacientes sin recaídas) en comparación con el cambio por otra preparación de IFN-beta/AG en pacientes que experimentaron el agravamiento de la EM durante el tratamiento con IFN-beta/AG. El cambio por fingolimod se asoció con resultados favorables respecto del grado de incapacidad en comparación con el cambio por otra preparación de IFN-beta/AG; de hecho, el riesgo de progresión de la incapacidad a los 3 meses se redujo en un 47% y se duplicó la probabilidad de regresión de la incapacidad durante el tratamiento.

Los autores señalan que el presente es el primer estudio que demostró la mejoría en los resultados de incapacidad a corto plazo en una población con EM activa, en tratamiento. La mayor probabilidad de reducir la incapacidad sugiere la estabilización clínica de la enfermedad en pacientes con EM previamente activa, incluidos en el estudio como consecuencia de la aparición de recaídas o progresión de la incapacidad durante el tratamiento.

Si bien el análisis principal demostró mayor continuidad de la terapia luego del cambio por fingolimod en comparación con IFN-beta/AG, esta observación no se replicó en el análisis de sensibilidad, por lo que debe ser interpretada con precaución. En cambio, los resultados referidos a recaídas e incapacidad, obtenidos en el análisis principal, se reiteraron completamente en los análisis de sensibilidad. Estos análisis demostraron que los resultados clínicos obtenidos fueron independientes de factores como el grado de actividad de la EM antes del cambio de tratamiento, las variables utilizadas en el procedimiento de pareamiento o las diferencias entre las preparaciones de los inmunomoduladores inyectables.

Los autores reconocen que el presente análisis podría ser vulnerable ante hipotéticos factores de confusión no identificados. Además, el hecho de ser un estudio abierto pudo haber introducido un sesgo de detección e informe, así como algunas variables pudieron ser susceptibles de sesgo de memoria. Si bien el análisis de los datos obtenidos por observación no sustituye la información que puede brindar un ensayo clínico, los autores señalan que el presente trabajo brinda datos reales, representativos de la práctica clínica en instituciones de atención terciaria donde concurren pacientes con EM, y que esta información puede ser de suma utilidad para guiar la toma de decisiones clínicas en el tratamiento de la enfermedad activa.

Conclusión

En pacientes con EM que permanece activa a pesar del tratamiento con inmunomoduladores inyectables, el cambio de terapia por fingolimod por vía oral parece más eficaz en el control de las recaídas y del grado de incapacidad que el cambio por otra preparación de drogas inyectables modificadoras de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología