Eficacia de la Memantina de Liberación Prolongada en Pacientes con Enfermedad de Alzheime

• TITULO : Eficacia de la Memantina de Liberación Prolongada en Pacientes con Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Memantine Extended Release (28 mg Once Daily): A Review of Its Use in Alzheimer’s Disease
• CITA : Drugs 75(8): 887-897, May 2015
• MICRO : La memantina es una droga empleada para el tratamiento de los pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer. La disponibilidad del fármaco en formulaciones de liberación prolongada brinda ventajas que deben considerarse a la hora de planificar el tratamiento.

Introducción y objetivos

Se estima que hasta el 80% de los pacientes con demencia presentan enfermedad de Alzheimer (EA), un cuadro cuya frecuencia es creciente debido al envejecimiento de la población. La morbimortalidad generada por la EA es significativa, al igual que la carga socioeconómica y para los cuidadores. Las opciones para el tratamiento farmacológico de los pacientes con EA disponibles hasta el momento incluyen los inhibidores de la colinesterasa y la memantina.

La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) indicado en pacientes con EA moderada a grave, sola o combinada con inhibidores de la colinesterasa. Existen formulaciones de liberación inmediata (LI) que se administran en 2 tomas diarias en dosis máximas de 20 mg/día. De acuerdo con los datos disponibles, la memantina LI es significativamente superior, en comparación con el placebo, al evaluar el funcionamiento y la cognición. Su combinación con donepecilo también fue significativamente beneficiosa en términos de funcionamiento y cognición, entre otros aspectos clínicos. En la actualidad se cuenta con una formulación de memantina de liberación prolongada (LP) en capsulas de 7, 14, 21 y 28 mg, para ser administradas una vez por día a pacientes con EA moderada a grave.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento con memantina LP en dosis diarias de 28 mg.

Características farmacológicas

Gracias a su acción sobre los receptores glutamatérgicos NMDA, la memantina modula los efectos patológicos del glutamato en pacientes con EA. Concretamente, la droga actúa sobre la señalización glutamatérgica disfuncional y protege a las neuronas de la excitotoxicidad provocada por el glutamato. Los resultados obtenidos en estudios in vitro indicaron que la memantina antagoniza a los receptores serotoninérgicos 5-HT3, en tanto que tiene una actividad antagonista moderada sobre los receptores colinérgicos nicotínicos.

La memantina LP alcanza su concentración plasmática máxima (Cmáx) a las 9 a 12 horas de su administración, sin importar la presencia de alimentos o las condiciones de la cápsula al ser ingerida. El volumen medio de distribución es de 9 a 11 l/kg y la unión a proteínas alcanza el 45%. La memantina es metabolizada parcialmente en el hígado, aunque las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) no intervienen en forma significativa. Sus metabolitos principales no tienen actividad antagonista significativa y el 48% de la dosis es eliminada sin modificaciones por vía urinaria. La vida media de eliminación es de 60 a 80 horas. Se recomienda administrar una dosis baja de memantina en presencia de insuficiencia renal grave. No se informaron interacciones significativas entre la memantina y otras drogas.

Eficacia terapéutica

De acuerdo con los resultados obtenidos en un estudio en fase III controlado con placebo, la memantina ER presenta superioridad luego de 24 semanas de tratamiento en pacientes con EA moderada a grave. Dicha superioridad tuvo lugar ante la aplicación de la Severe Impairment Battery (SIB), empleada para valorar el funcionamiento cognitivo, y de la Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). Además de la eficacia mencionada, la memantina fue significativamente superior para mejorar la conducta y el procesamiento semántico, evaluados mediante elNeuropsychiatric Inventory (NPI) y el Verbal Fluency Test (VFT), respectivamente. En cambio, la droga no se diferenció significativamente del placebo ante la aplicación de la escala 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL19).

En la actualidad se cuenta con diferentes análisis post hoc del estudio en fase III mencionado con anterioridad. El análisis de la respuesta al tratamiento con memantina LP indicó beneficios en pacientes con diferentes niveles de gravedad de la EA que además recibían inhibidores de la colinesterasa. La memantina LP fue significativamente superior, en comparación con el placebo, al evaluar diferentes parámetros de respuesta como la SIB, el NPI y la CIBIC-Plus. Dichos resultados indicaron los beneficios simultáneos de la memantina sobre diferentes dominios clínicos. Además, los beneficios de la memantina fueron acumulativos.

La evaluación del efecto de la memantina LP sobre la cognición mediante la SIB indicó una mejoría estadísticamente significativa, en comparación con el placebo, desde la semana 8 y durante las 24 semanas de seguimiento. La mejoría de la conducta ante la administración de memantina LP fue sostenida y significativamente superior que la obtenida con el uso de placebo, al igual que la mejoría del lenguaje y la comunicación. Otro análisis indicó que la memantina LP mejora el desempeño cotidiano, inclusive al evaluar funciones de nivel elevado como utilizar el teléfono. Finalmente, la realización de diferentes análisis conjuntos señaló que la combinación de memantina LP e inhibidores de la colinesterasa estabiliza o mejora la agitación, la agresión y otros síntomas neuropsiquiátricos. También se hallaron beneficios ante la aplicación de la ADCS-ADL19 ante la combinación de memantina y donepecilo en comparación con la monoterapia con donepecilo.

Tolerabilidad

En general, el tratamiento con memantina LP se asoció con un nivel adecuado de tolerabilidad. El 62.8% y el 63.9% de los pacientes que recibieron memantina LP o placebo presentaron eventos adversos durante el tratamiento, respectivamente. Los cuadros más frecuentes en los individuos que recibieron memantina LP fueron las cefaleas, la diarrea y los mareos. También se observaron casos de depresión, aumento ponderal, constipación, somnolencia, lumbalgia y dolor abdominal. El abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos tuvo lugar en el 9.9% y el 6.3% de los pacientes tratados con memantina o asignados a recibir placebo, respectivamente. En el grupo que recibió memantina, en cuadro que generó más suspensiones fueron los mareos.

Posología y administración

Las cápsulas de memantina LP deben administrarse una vez por día, con alimentos o sin ellos. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 7 mg/día y aumentar de a 7 mg con intervalos semanales como mínimo, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento recomendada de 28 mg/día. Las cápsulas pueden abrirse para diluir o esparcir el contenido en otros alimentos y facilitar la ingesta. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En cambio, los sujetos con insuficiencia renal grave deberían recibir una dosis de mantenimiento de 14 mg/día. Tampoco se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se cuenta con estudios realizados en individuos con insuficiencia hepática grave.

Uso de memantina LP en pacientes con EA

La memantina LP constituye una opción adecuada para el tratamiento de los pacientes con EA. En comparación con la formulación LI, brinda ventajas como la necesidad de administrar menos dosis, la mejora del cumplimiento terapéutico y la posibilidad de diluir el contenido de las cápsulas para ser ingerido por pacientes con dificultades para deglutir. La exposición a la memantina es mayor ante la administración de 28 mg en formulación LP, en comparación con la administración de 10 mg en formulación LI. Si bien la formulación LP se asoció con un perfil superior de tolerabilidad con respecto a la formulación estándar, es necesario contar con más estudios en este sentido. A la hora de escoger el fármaco a administrar en pacientes con EA deben considerarse las características individuales así como la tolerabilidad, el costo, la facilidad de administración y la efectividad de los fármacos. Si bien no existe información que indique ventajas ante la administración de memantina en comparación con los inhibidores de la colinesterasa, la combinación de ambas drogas resultaría superior en comparación con la monoterapia con inhibidores de la colinesterasa. Es necesario contar con estudios que permitan definir la superioridad de la memantina LP con respecto a la formulación LI.

Conclusión

La memantina LP resulta eficaz y bien tolerada para el tratamiento de los pacientes con EA moderada a grave.

Especialidad: Bibliografía - Neurología