Ácido Hialurónico Intraarticular en Osteoartritis

• TITULO : Ácido Hialurónico Intraarticular en Osteoartritis
• AUTOR : Ghosh P, Guidolin D
• TITULO ORIGINAL : Potential Mechanism of Action of Intra-Articular Hyaluronan Therapy in Osteoarthritis: Are the Effects Molecular Weight Dependent?
• CITA : Seminars in Arthritis and Rheumatism 32(1): 10-37, Ago 2002
• MICRO : La inyección intraarticular de ácido hialurónico, especialmente cuando el peso molecular es relativamente alto, mejora los síntomas de los pacientes con osteoartritis de rodilla, en parte por la interacción del compuesto con receptores en células blanco, con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y de inmunorregulación.

Introducción

En varios tejidos conectivos como la piel, el humor vítreo, el cartílago, el cordón umbilical y, especialmente, el líquido sinovial de las articulaciones de tipo diartrosis, las concentraciones de hialuronano, también llamado ácido hialurónico (AH), son altas. En el líquido sinovial son de incluso 0.5 a 4 mg/ml, y este fenómeno es fundamental para el funcionamiento normal de las articulaciones, debido a las propiedades visoelásticas y lubricantes de este ácido.

En los procesos de carga dinámica sobre las diartrosis aparece rozamiento importante y reducción de la viscosidad por menor entrecruzamiento físico de las moléculas de AH, con realineación en dirección paralela al eje de la articulación. Este proceso se asocia con desgaste del cartílago articular durante la movilidad de la articulación. Las propiedades del AH también se relacionan con impedimento del ingreso de proteínas plasmáticas en la fase acuosa del líquido sinovial, y este efecto depende del peso molecular de estas proteínas. Las más grandes son prácticamente excluidas del espacio sinovial, mientras que el agua y los solutos pequeños pasan a la sinovia a partir de capilares, y se asocian con menor pérdida de líquido en momentos en los que la presión aumenta, como en la flexión. Es importante que se mantenga este fenómeno, puesto que de él depende la nutrición del cartílago articular y la eliminación de metabolitos y noxas de la articulación.

El AH es un glucosaminoglucano muy largo, no ramificado ni sulfatado, compuesto por unidades repetidas de disacáridos: N-acetil glucosamina y ácido glucurónico. Cuando esta molécula, que es secretada principalmente por las células sinoviales tipo B, se encuentra en solución forma estructuras complejas, con entrecruzamientos extensos y redes entre las distintas cadenas. El mayor peso molecular del AH se relaciona con mayor rigidez de la estructura, pero cuando es menor, o hay interacción de la molécula con fosfolípidos, se pierde la rigidez y aparecen mecanismos intrasinoviales que se asocian con el riesgo de osteoartritis.

Administración de AH en osteoartritis

El estrechamiento, la esclerosis y la remodelación de hueso subcondral en la luz articular, fenómenos asociados con la aparición de osteofitos en los márgenes (signo radiológico cardinal de la osteoartritis) se deben a la aparición de fibrina y pérdida de cartílago articular, con coexistencia de inflamación sinovial. En el líquido sinovial de pacientes con osteoartritis se detectan niveles considerables de mediadores inflamatorios y otros marcadores de activación de células de la inmunidad, con concentraciones mayores de proteína C-reactiva. En las membranas sinoviales se observan linfocitos T y B, en los folículos linfoides hay macrófagos y los tejidos están infiltrados por granulocitos, linfocitos y macrófagos.

En estas membranas se han hallado citoquinas inflamatorias, como interleuquina 1 alfa y beta y factor de necrosis tumoral, que se correlacionan con la gravedad radiológica de la enfermedad (en forma similar pero menos grave que la observada en la artritis reumatoidea). La presencia de estas citoquinas, de radicales libres y de proteinasas se asocia con trastornos del metabolismo de los fibroblastos tipo B, y trae como consecuencia la alteración del peso molecular y de la polimerización del AH. Este efecto reduce las propiedades beneficiosas del AH sobre el líquido sinovial, y ha generado la implementación de inyecciones intraarticulares, en las que se aspira el líquido sinovial alterado y se reemplaza por AH purificado de alto peso molecular. Este tratamiento tiene como objetivo restaurar la capacidad de viscoelasticidad del líquido intraarticular, lo que mejoraría la función de la articulación y reduciría los síntomas de osteoartritis.

Existen datos de varios ensayos clínicos de que esta estrategia podría ser útil, pero muchas veces la eficacia pareció superar las tasas de eliminación articular de AH esperadas. Los autores opinan que los efectos a largo plazo no podrían ser explicados por los efectos visoelásticos de la inyección, sino que podría haber efecto de reducción del dolor y de la inflamación, posiblemente con modificación de la actividad de la osteoartritis.

El AH se une a receptores específicos, como el determinante de agregados 44 (cluster determinant [CD] 44), la molécula de adhesión intracelular 1 o el receptor de motilidad mediado por hialuronato, expresados por células implicadas en la osteoartritis (sinoviocitos, condrocitos y células inmunitarias) además de otras. Este ácido interactúa con distintas proteínas y forma matrices que rodean varios tipos de células, incluyendo los condrocitos. La unión de AH a estos receptores activa varias vías de señalización intracelular, como cascadas de fosforilación proteica, liberación de citoquinas y estimulación de proteínas del ciclo celular. Algunos de los efectos dependen del peso molecular del AH administrado, dado que las moléculas de bajo peso molecular se asocian con perpetuación del proceso inflamatorio por amplificación de la expresión de productos de macrófagos, mientras que los fragmentos de mayor peso molecular ocuparían el espacio en los receptores sin desencadenar estos efectos.

Existe una vía de endocitosis por la cual el AH es capaz de ingresar a las células e interactuar con proteínas intracelulares específicas, relacionadas por ejemplo con el citoesqueleto y los microtúbulos de actina y modulación de la señalización por MEK1 (posiblemente en competencia con erk1). En la práctica clínica se suelen administrar formas de AH de alto peso molecular, como el Hylan GF20, pero en muchos casos se utilizan formulaciones con menor peso molecular y estas también parecen ser eficaces, por lo que no queda claro el papel de este factor sobre la utilidad del tratamiento. El factor de confusión del efecto placebo es importante, dado que para el tratamiento intraarticular parece ser alto, y hay dificultades para la evaluación no invasiva de las modificaciones estructurales en la osteoartritis.

En modelos in vitro se observó que el uso de AH inhibe la migración, la quimiotaxis y la adhesión de leucocitos en forma dependiente de la dosis, y en presencia de este ácido la capacidad de unión de factores quimiotácticos a la superficie celular es menor. El AH de alto peso molecular representaría una barrera física para la entrada de polimorfonucleares en la cavidad articular, y además inhibiría la fagocitosis por parte de los neutrófilos y la generación de radicales libres del oxígeno, y protegería los fibroblastos del daño por estrés oxidativo. La administración de AH de alto peso molecular se asoció con mayor producción de este ácido en cultivos de fibroblastos sinoviales de seres humanos con osteoartritis, aunque a concentraciones muy altas o bajas de AH exógeno este efecto se perdió. Este ácido se relacionó con reducción de la actividad fibrinolítica pericelular, probablemente por inhibición de la prostaglandina E2 (o por inhibición de interleuquina 1 beta) por parte del AH, y esto se correlacionó con menor gravedad de los síntomas dos semanas después de la inyección intraarticular del ácido.

La producción de anión superóxido inducida por interleuquina 1 y la de proteoglucanos por parte del factor de necrosis tumoral alfa son mitigadas por el AH, y éste parece acumularse en la matriz pericelular de los condrocitos, donde mantiene la síntesis del ácido endógeno. El AH tendría efecto antiapoptótico en cultivos celulares de condrocitos de seres humanos, por unión con receptores específicos e inhibición de Fas. El AH bloquea el ingreso de la fibronectina al cartílago, lo que se asocia con inhibición de la acción activadora de la esta proteína sobre la liberación de proteoglucanos.

En modelos con animales se detectó que el AH modula la inflamación aguda y crónica en forma dependiente de la dosis, probablemente por su efecto sobre las fases tempranas de este proceso. Su uso se asoció con reducción de la hiperalgesia inducida por varios compuestos, y se postuló que la causa de este fenómeno era la capacidad del ácido de unirse a péptidos que generan dolor o evitar su interacción con receptores de dolor. También hay indicios de que su efecto analgésico dependería de la acción sobre la transmisión del dolor, por interacción con los receptores CD44. Tras la inducción experimental de osteoartritis en perros, la administración intraarticular de AH se asoció con menor proporción de osteofitos y otros cambios patológicos en el cartílago, la membrana sinovial y los meniscos, con mejor actividad metabólica y menores alteraciones bioquímicas e histológicas. Si bien estos resultados no pudieron ser replicados en otros estudios, se halló que la capacidad de los animales de sostener peso sobre la articulación mejoraba tras el tratamiento intraarticular. La mayor penetración del AH en los tejidos sinoviales, efecto favorecido por el menor peso molecular del ácido, se asoció con mayor eficacia de la intervención.

En un estudio se concluyó que la inyección de AH de cualquier peso molecular se asocia con mayor peso molecular de este ácido dentro de la articulación en comparación con la solución salina, lo que se relacionó con efectos beneficiosos. Tanto el AH como los corticoides se asociaron con menor hipertrofia sinovial y mayor número de fibroblastos y condrocitos, con menores proporciones de macrófagos, linfocitos, mastocitos y adipocitos en la articulación, y normalización de muchas estructuras de la membrana sinovial de la ostoartritis (e incluso mejoría a nivel radiográfico) tras seis meses de la inyección intraarticular.

Discusión y conclusiones

Existen pruebas de que la inyección intraarticular de AH mejora los síntomas de los pacientes con osteoartritis de rodilla, pero aún quedan dudas sobre el mecanismo de acción de este efecto. Si bien se postuló que este compuesto restaura las propiedades físicas visoelásticas del líquido sinovial, ese no sería el principal mecanismo por el que mejora la enfermedad, puesto que es eliminado de la articulación rápidamente, y el efecto se prolonga durante un largo tiempo. Existen indicios de que el AH de peso molecular relativamente alto sería más eficaz, y que parte del efecto se debería a la interacción del compuesto con receptores en células blanco, con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y de inmunorregulación.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología