Efectos de la Vildagliptina y Sitagliptina sobre el Perfil Continuo de la Glucosa

• TITULO : Efectos de la Vildagliptina y Sitagliptina sobre el Perfil Continuo de la Glucosa
• AUTOR : Guerci B, Monnier L, Dejager S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Continuous Glucose Profiles With Vildagliptin Versus Sitagliptin in Add-on to Metformin: Results From the Randomized Optima Study
• CITA : Diabetes & Metabolism 38(4): 131-139, Oct 2012
• MICRO : En los enfermos con diabetes tipo 2 tratados con metformina, el agregado de vildagliptina mejora más el perfil circadiano de la glucemia, respecto del agregado de sitagliptina. Asimismo, la vildagliptina se asocia con disminuciones significativas del tiempo global de hiperglucemia.

Introducción

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son una nueva clase de fármacos para el tratamiento de los enfermos con diabetes tipo 2. La DPP-4 inhibe la acción de las incretinas: polipéptido inhibidor gástrico (gastric inhibitory polypeptide [GIP]) y péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1 [GLP-1]).

Las incretinas mejoran el control de la glucemia mediante el aumento de la sensibilidad de las células alfa y beta a la glucosa. Por sus características farmacológicas, los inhibidores de la DPP-4 representan fármacos de elección para ser usados en combinación con la metformina, con la finalidad de mejorar el control metabólico, sin que aumente el peso corporal ni el riesgo de hipoglucemia. Los resultados de dos estudios recientes sugieren que los fármacos que actúan sobre el sistema de las incretinas modulan la hiperglucemia crónica, el perfil diario de la glucemia y su variabilidad, aspectos de gran importancia, ya que se ha visto que las fluctuaciones transitorias de la glucemia se asocian con estrés oxidativo, uno de los factores fisiopatogénicos en las complicaciones de la diabetes.

La sitagliptina y la vildagliptina difieren en su capacidad de unión a la DPP-4. La sitagliptina es un inhibidor competitivo, en tanto que la vildagliptina es un sustrato para la enzima que forma complejos covalentes reversibles con el sitio catalítico; la disociación ocurre lentamente, de modo que la inhibición de la DPP-4 es más prolongada, a pesar de la vida media corta, de unas 2 a 3 horas. Por estas características, la vildagliptina se asocia con aumento sostenido de los niveles de GLP-1, tanto posterior a laingesta como también en ayunas, supresión persistente de la concentración de glucagón y menor producción hepática de glucosa durante la noche. No obstante, los autores advierten que la relevancia clínica de las diferencias farmacodinámicas mencionadas todavía no se conoce con precisión; más aún, la eficacia clínica de los distintos inhibidores de la DPP-4 es similar.

Habitualmente, en los enfermos diabéticos, el control de la glucosa se valora mediante 3 o 4 determinaciones de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por año, con controles ocasionales de la glucemia en ayunas y luego de la ingesta. Sin embargo, la valoración de los niveles de la HbA1c no permite conocer las fluctuaciones diarias de la glucemia, reflejo de la disfunción de las células beta, los cambios en la secreción posprandial de insulina y glucagón y el estrés oxidativo. En cambio, la monitorización continua de la glucosa (MCG) aporta información precisa en relación con las modificaciones de la glucemia en respuesta al ejercicio, la ingesta, los fármacos y otros factores. La MCG es particularmente útil para conocer las variaciones circadianas de la glucemia y el control de la glucemia en el transcurso de las 24 horas.

Desde la introducción de los primeros dispositivos para la MCG en 1999, numerosos estudios utilizaron esta metodología, especialmente en niños con diabetes tipo 1 y en embarazadas con diabetes tipo 2 tratadas con insulina. En cambio, sólo unas pocas investigaciones aplicaron la MCG en sujetos con diabetes tipo 2 tratados con agentes antidiabéticos orales. El objetivo del presente estudio aleatorizado fue comparar directamente el efecto del agregado de vildagliptina o sitagliptina sobre el perfil de la glucemia, en pacientes con diabetes tipo 2, sin control metabólico adecuado a pesar de la monoterapia con metformina.

Pacientes y métodos

En la investigación multicéntrica, prospectiva, aleatorizada y de grupos activos se aplicó la metodología Prospective Randomized Open Label with Blinded Endpoint (PROBE).

Los pacientes fueron reclutados en 7 clínicas de diabetes (5 centros universitarios y 2 clínicas privadas). Los participantes recibieron un dispositivo para la MCG y fueron entrenados para su uso y para el registro de la glucemia (self-monitoring of blood glucose [SMBG]). La primera MCG de 72 horas se llevó a cabo cuando los enfermos recibían sólo metformina; posteriormente los participantes fueron aleatoriamente asignados al agregado de vildagliptina (50 mg dos veces por día) o sitagliptina (100 mg una vez por día) durante 8 semanas, durante las cuales la dosis de metformina se mantuvo sin cambios. Al final de esas 8 semanas se efectuó una segunda MCG de 72 horas.

Fueron evaluados hombres y mujeres de 18 a 80 años, con un índice de masa corporal de 22 a 45 kg/m2 y con niveles de HbA1c del 6.5% al 8% en el contexto de la terapia con metformina durante 3 meses como mínimo, en la dosis máxima tolerada, de por lo menos 1500 mg/día. Los participantes debían estar dispuestos a realizar SMBG al menos 6 veces por día y a utilizar el dispositivo para la MCG durante 3 días consecutivos, en dos ocasiones diferentes.

Todos los registros de la glucemia se analizaron de forma a ciego en el laboratorio central, de modo de conocer los cambios entre los valores iniciales y los obtenidos luego de las 8 semanas de terapia con gliptinas más metformina. Los criterios principales de valoración consistieron en la variabilidad de la glucemia y el control circadiano.

La variabilidad diaria de la glucemia se determinó con el índice de amplitud media de las excursiones de la glucemia en 24 horas (IAEG) y con la desviación estándar (DE) de las concentraciones promedio de la glucemia en 24 horas. La variabilidad día a día se determinó con el promedio de las diferencias diarias (DD en mg/dl). Se calcularon la cantidad de minutos por día con glucemia en niveles óptimos (70 a 140 mg/dl) y con hiperglucemia, definida con umbrales de 140 y 180 mg/dl, y los valores correspondientes en el área bajo la curva (ABC). Los episodios de hipoglucemia se definieron en presencia de, por lo menos, dos registros consecutivos de glucemia < 70 mg/dl; los valores del ABC también permitieron calcular la hiperglucemia global (ABC igual o superior a 100 mg/dl en 24 horas [ABC24 horas]) y la hiperglucemia posprandial (ABC0-4 horas) luego de cada una de las 4 comidas principales, entre otros parámetros.

Los cambios en los niveles de HbA1c y en la glucemia en ayunas fueron criterios secundarios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos.

El análisis principal se realizó en la población por protocolo (PP); los cálculos se repitieron en la población con intención de tratamiento (PIT). Los cambios en los criterios de valoración se conocieron con modelos de covarianza (ANCOVA); el significado estadístico de las modificaciones se determinó con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

Treinta y ocho de los 50 pacientes reclutados en 7 centros fueron asignados a la terapia con vildagliptina y sitagliptina (n = 19 en cada caso); 35 de ellos (92.1%) completaron el protocolo. La muestra para el análisis en la PP estuvo integrada por 14 pacientes tratados con vildagliptina y 16 sujetos que recibieron sitagliptina. Las características demográficas y clínicas fueron similares en los pacientes de los dos grupos. En ambos grupos, el porcentaje de hombres fue más alto. La edad promedio de los enfermos fue de 56.3 años; la diabetes estaba relativamente controlada, con niveles basales promedio de HbA1c de 7.1%. El tiempo de evolución de la diabetes, la duración del tratamiento con metformina y la dosis promedio de este fármaco fueron semejantes en los enfermos de los dos grupos.

Alrededor de un tercio de los pacientes tenía al menos una complicación microvascular o macrovascular de la diabetes; el 87% de los enfermos tenía otros factores de riesgo cardiovascular. La mayoría de los participantes eran obesos (IMC promedio de 31.8 kg/m2) y el 18% tenía obesidad mórbida. El 58% y el 58% de los enfermos tenían hipertensión arterial y dislipidemia, respectivamente. Casi el 90% de los participantes utilizaba algún otro fármaco (antihipertensivos, hipolipemiantes y antiagregantes plaquetarios).

El análisis de variabilidad de la glucemia en 24 horas, según el IAEG, reveló mejoras sustanciales en el control de la glucemia (de aproximadamente 15 mg/dl), respecto de los valores registrados en el contexto de la monoterapia con metformina, en los dos grupos, sin diferencias significativas entre ellos. Ninguno de los inhibidores de la DPP-4 se asoció con cambios importantes en la variabilidad de la glucemia en el DD.

El agregado de ambos inhibidores de la DPP-4 se asoció con mayor control diario de la glucosa, en comparación con el tratamiento exclusivo con metformina. Sin embargo, la vildagliptina indujo mejoras más importantes en el control circadiano de la glucemia.

La vildagliptina se asoció con disminuciones significativas en la glucemia diaria promedio, respecto de los valores basales, de alrededor de 131 mg/dl, un efecto que no se observó en los pacientes asignados a sitagliptina; la superioridad de la vildagliptina estuvo en el límite del significado estadístico en los modelos ANCOVA (p = 0.07). Asimismo, el agregado de vildagliptina –no así de sitagliptina– se asoció con mejoras importantes en el tiempo con valores óptimos de glucemia y en los valores correspondientes del ABC (p = 0.02). También se observaron beneficios importantes para la vildagliptina, respecto de la sitagliptina, en términos del tiempo con hiperglucemia (según los dos umbrales considerados): la vildagliptina redujo el tiempo con hiperglucemia (> 140 mg/dl) a prácticamente la mitad (-46%; p = 0.02), en tanto que con la sitagliptina, la reducción fue de 12% (p = 0.46).

Si bien los dos tratamientos se asociaron con disminuciones de la hiperglucemia posprandial, sólo la vildagliptina ejerció efectos sustanciales sobre la hiperglucemia global, con una reducción del 37% (p = 0.01), en comparación con una disminución de sólo 9% (p = 0.5) entre los enfermos tratados con sitagliptina (modelo ANCOVA para la superioridad = 0.07).

La vildagliptina se asoció con disminuciones significativas de la hiperglucemia basal (de 352 a 209 mg/dl hora), en tanto que en el grupo de sitagliptina se constató un incremento leve (de 349 a 381 mg/dl hora). Las principales diferencias entre los grupos obedecieron esencialmente a las modificaciones de la glucemia nocturna. Si bien la vildagliptina indujo una disminución en la glucemia mínima durante la noche, las concentraciones se mantuvieron por encima del umbral definitorio de hipoglucemia. Los resultados obtenidos en la PIT fueron similares a los referidos en la PP.

La vildagliptina indujo una reducción promedio en los niveles de HbA1c del 0.5%, respecto de los valores basales (p < 0.01), en comparación con una disminución de sólo 0.3% en el grupo de sitagliptina (diferencia no significativa). La glucemia en ayunas se redujo en los dos grupos, en tanto que la media de los seis registros de SMBG sólo descendió, de manera significativa, en el grupo de vildagliptina (-12 mg/dl; p < 0.01).

Se registraron dos episodios de hipoglucemia sintomática en cada grupo; ninguno de ellos fue grave ni motivó la interrupción del tratamiento. No se observaron diferencias en el tiempo durante el cual los niveles de la glucemia estuvieron por debajo de 70 mg/dl ni en la incidencia de hipoglucemia (dos episodios sucesivos de glucemia < 70 mg/dl).

Los datos basales revelaron una incidencia de hipoglucemia, en el contexto de la monoterapia con metformina, del 33%, la cual se mantuvo luego del agregado del inhibidor de la DPP-4 (40%, sin diferencias entre los grupos). Un enfermo asignado a sitagliptina presentó una complicación odontológica que motivó la internación. Dos enfermos interrumpieron el tratamiento por efectos adversos; en uno de ellos, la interrupción obedeció a náuseas, cefaleas y espasmo muscular, en tanto que en el otro enfermo fue atribuible a cefaleas. Los dos casos ocurrieron en el grupo de sitagliptina y se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento. El peso corporal no se modificó en más de un kilo en el transcurso del estudio.

Discusión

En el presente estudio realizado en pacientes con diabetes con control metabólico moderado a pesar del tratamiento con metformina se comparó, de manera directa y porprimera vez, el perfil de la glucemia en 24 horas, luego del agregado de vildagliptina y sitagliptina. Aunque los dos inhibidores de la DPP-4 mejoraron la tolerancia a la glucosa y la variabilidad, los perfiles circadianos fueron más favorables con el agregado de vildagliptina, respecto del agregado de sitagliptina, especialmente durante la noche. Los dos fármacos redujeron considerablemente la variabilidad de la glucemia en 24 horas. A pesar de que se evaluaron pacientes con niveles relativamente adecuados de HbA1c se constató una reducción promedio de la glucemia de 15 mg/dl.

Diversos parámetros especificados de antemano, relacionados con el control diario de la glucosa y la exposición a la glucosa, sólo mejoraron significativamente en el grupo de pacientes que recibieron vildagliptina. Este fármaco se asoció con 222 minutos más por día con niveles adecuados de glucemia (70 a 140 mg/dl), en comparación con 85 minutos más entre los enfermos que recibieron sitagliptina. Además, la vildagliptina indujo reducciones significativas de la hiperglucemia (considerando los dos umbrales, de 140 y 180 mg/dl), un efecto que no se observó con la sitagliptina. Los resultados fueron similares cuando se analizaron los datos de la MCG, como los valores del ABC; sin embargo, éstos son clínicamente más relevantes ya que brindan información integrada sobre la magnitud de las fluctuaciones en el tiempo. Ambas gliptinas se asociaron con disminuciones importantes de la hiperglucemia posprandial, pero sólo la vildagliptina ejerció beneficios importantes sobre la hiperglucemia global (ABC24 horas > 100 mg/dl), con reducción del 37%, y la hiperglucemia basal (hiperglucemia global menos hiperglucemia posprandial), con disminución del 41%, posiblemente como consecuencia del incremento sostenido de los niveles de GLP-1 durante la noche, un efecto que podría asociarse con supresión prolongada de la síntesis de glucagón y de la producción hepática de glucosa, en las horas de la noche. Ninguna de las gliptinas aumentó la frecuencia de los episodios de hipoglucemia.

Los resultados en conjunto avalan el agregado precoz de inhibidores de la DPP-4 al tratamiento con metformina, antes de que el control de la glucemia se deteriore aún más. Se ha visto que las fluctuaciones agudas de la glucemia se correlacionan con los marcadores de estrés oxidativo, el cual puede exacerbar las complicaciones vasculares de la diabetes. La muestra reducida y el tratamiento de corta duración fueron las principales limitaciones de esta investigación.

En conclusión, los resultados del presente estudio piloto en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina sugieren que el agregado de vildagliptina se asocia con modificaciones más favorables en el control circadiano de la glucemia, en comparación con el agregado de sitagliptina. Los hallazgos, sin embargo, deberán ser confirmados en estudios futuros a gran escala.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología