Tolerabilidad de la Tetrabenazina a Largo Plazo

• TITULO :Tolerabilidad de la Tetrabenazina a Largo Plazo
• AUTOR : Kenney C, Hunter C, Jankovic J
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Tolerability of Tetrabenazine in the Treatment of Hyperkinetic Movement Disorders
• CITA : Movement Disorders 22(2): 193-197, Ene 2007
• MICRO : En los pacientes con trastornos hipercinéticos del movimiento, el tratamiento prolongado con tetrabenazina es eficaz y se tolera bien. La sedación, el parkinsonismo, la depresión y la acatisia son los efectos adversos más frecuentes. La edad predice, de manera directa, el riesgo de parkinsonismo en el contexto de la terapia prolongada.

Introducción

La tetrabenazina (TBZ) es un inhibidor del transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (vesicular monoamine transporter 2 [VMAT2]), asociado con la depleción de dopamina y otras monoaminas, como noradrenalina y serotonina, en el sistema nervioso central. Los estudios in vitro revelaron que la afinidad de la TBZ por los receptores dopaminérgicos D2 es 1000 veces más baja, respecto de la afinidad por los VMAT2. La TBZ sólo inhibe débilmente la acción farmacológica de la apomorfina, un agonista dopaminérgico.

La TBZ es eficaz para el tratamiento de diversos trastornos del movimiento, como la corea, la discinesia tardía (DT), los tics y otras anormalidades hipercinéticas. Dos estudios recientes controlados con placebo confirmaron la eficacia de la TBZ en el tratamiento de la corea asociada con la enfermedad de Huntington (EH); la droga, sin embargo, aún no está disponible en los Estados Unidos.

La TBZ se asocia con efectos adversos similares a los de otros neurolépticos, entre ellos sedación, parkinsonismo, depresión y acatisia; sin embargo, nunca se refirió DT en asociación con su uso, una ventaja muy importante si se tiene en cuenta que la frecuencia de DT, en el contexto del tratamiento crónico con otros bloqueantes de los receptores de dopamina, es de hasta un 25%. Se considera que incluso los neurolépticos nuevos o atípicos pueden inducir DT, especialmente cuando se los utiliza en forma sostenida.

A partir de 1979, más de 1000 pacientes con trastornos hipercinéticos del movimiento fueron tratados con TBZ en el Baylor College of Medicine Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic. En 1997, los autores describieron su experiencia en 400 enfermos. En el presente artículo se analizó la tolerabilidad de la TBZ, a partir de los datos de los pacientes tratados con este fármaco entre 1997 y 2004.}

Pacientes y Métodos

Los enfermos presentaban movimientos involuntarios incapacitantes, a pesar del tratamiento farmacológico óptimo. Los pacientes recibieron TBZ en dosis ajustada según las necesidades y la tolerancia de cada sujeto. Los controles fueron realizados cada 3 a 6 meses por neurólogos entrenados en trastornos del movimiento; la respuesta se valoró en escalas de 1 a 5 puntos (1 = mejoría franca; 5 = agravamiento de los síntomas). Se tuvieron en cuenta los efectos adversos en general y, especialmente, los cambios del estado de alerta, el estado de ánimo y la función motora. Específicamente se valoró la aparición de parkinsonismo u otras anormalidades neurológicas; su relación con el tratamiento con TBZ se clasificó como probable, posible o improbable. Se realizaron controles bioquímicos al menos una vez por año; la información necesaria para la presente investigación se obtuvo de las historias clínicas. Con la finalidad de conocer la tolerabilidad a largo plazo de la TBZ, en un análisis separado sólo se evaluaron los 354 enfermos tratados con la droga entre 1997 y 2002, de modo de excluir a los pacientes expuestos durante un breve período. En modelos de regresión logística secuencial se analizó la probabilidad de aparición de efectos adversos, en función de 8 factores predictivos diagnósticos y 4 factores predictivos terapéuticos (modelo 1), con el agregado posterior de la edad al momento del comienzo del tratamiento con TBZ (modelo 2). Cada uno de los 7 efectos adversos evaluados (sedación, parkinsonismo, depresión, acatisia, náuseas y vómitos, nerviosismo o ansiedad e insomnio) se analizó con la prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow.

Resultados

Entre enero de 1997 y enero de 2004 fueron tratados con TBZ 448 enfermos (42% de ellos de sexo masculino) con trastornos hipercinéticos del movimiento, incluso DT, EH y otras formas de corea, síndrome de Tourette, tics secundarios, distonía y mioclono. En la mayoría de los enfermos, las anormalidades eran de intensidad moderada a grave. La distribución por sexo fue semejante para la mayoría de los trastornos del movimiento, con excepción de los tics, más frecuentes en los hombres respecto de las mujeres (X2 = 0.11; p < 0.0001) y la DT, más común en las mujeres en comparación con los hombres (X2 = 0.08; p < 0.0001).

La edad promedio al momento del inicio de los trastornos del movimiento fue de 43.0 ± 24.2 años (0.1 a 82.7 años); la TBZ se indicó inicialmente a una edad promedio de 50.0 ± 22.3 años (3 a 87.6 años). El tratamiento se mantuvo en promedio durante 2.3 ± 3.4 años (hasta 21.6 años).

Al momento del último control, la dosis diaria promedio fue de 60.4 ± 35.7 mg. La mayoría de los enfermos fueron tratados con 50 a 75 mg de TBZ por día; el 18.2% de los pacientes requirió dosis de más de 75 mg por día (12.5 a 300 mg diarios).

En enero de 2004, el 60.4% de los pacientes con DT y el 63.3% de los enfermos con corea permanecían en tratamiento con TBZ; los porcentajes correspondientes para los pacientes con distonía, tics y mioclono fueron del 43.9%, 48.9% y 52.6%, respectivamente.

La mayoría de los enfermos evolucionó favorablemente con el tratamiento con TBZ; los índices de respuesta para las cinco categorías de trastornos del movimiento (DT, distonía, corea, tics y mioclono) no se modificaron en el transcurso del tiempo. El porcentaje de enfermos con respuestas de 1 a 2 puntos fue prácticamente el mismo en las visitas inicial y final (DT = 83.5%, 85.7%; corea = 84.4%, 81.4%; tics = 76.7%, 77.8%, mioclono = 76.5%, 71.4% y distonía = 67.2%, 69.5%). La DT y la corea fueron las anormalidades neurológicas que evolucionaron más favorablemente con el tratamiento con TBZ. El 69.5% de los 190 enfermos en quienes la terapia se interrumpió transitoriamente para comprobar la desaparición espontánea del trastorno del movimiento presentaron recurrencia de las manifestaciones clínicas (X2 = 0.12; p < 0.0001).

El 25%, 15.4%, 7.6% y 7.6% de los enfermos tratados con TBZ presentaron sedación, parkinsonismo, depresión y acatisia, respectivamente. Las náuseas y los vómitos, la irritabilidad y la ansiedad y el insomnio fueron efectos adversos mucho más infrecuentes. En todos los casos, los efectos adversos se relacionaron con la dosis y remitieron con la reducción de ésta. Aunque en algunos casos, los pacientes estuvieron dispuestos a tolerar las manifestaciones secundarias, incluso el parkinsonismo, algunos pacientes debieron ser tratados con amantadina, levodopa o agonistas dopaminérgicos con la finalidad de atenuar los síntomas parkinsonianos.

Ningún paciente presentó DT, a pesar de recibir TBZ hasta por 21 años. El tratamiento con TBZ debió interrumpirse por intolerancia, falta de eficacia u otros motivos en el 17%, 8.5% y 7.6% de los casos, respectivamente.

No se registraron diferencias significativas en el perfil de efectos adversos en los 354 enfermos tratados con TBZ entre 1997 y 2002: sedación (25.1%), parkinsonismo (17.2%), depresión (7.9%) y acatisia (6.8%). Para cada uno de los 7 efectos adversos más comunes, el modelo de Hosmer-Lemeshow reveló un ajuste apropiado, en relación con los 8 diagnósticos, los 4 parámetros terapéuticos y la edad. La comparación de los cocientes de probabilidades reveló que la edad fue un factor predictivo confiable de la aparición de parkinsonismo (X2 (1) = 18.89; p < 0.0001).

Discusión

En el presente análisis de pacientes con trastornos hipercinéticos del movimiento, de intensidad moderada a grave, el tratamiento con TBZ en dosis diaria promedio de 60.4 mg fue eficaz y se toleró bien. Aunque el estudio no estuvo específicamente diseñado para conocer la eficacia de la terapia, los enfermos que más respondieron al tratamiento con TBZ fueron aquellos con DT y corea, en comparación con los pacientes con tics, mioclono o distonía. Las diferencias, sin embargo, no fueron estadísticamente significativas.

Los índices elevados de respuesta persistieron durante la terapia, la cual, en algunos casos, se mantuvo durante más de 2 décadas. En la mayoría de los enfermos en quienes se interrumpió el tratamiento con TBZ, los movimientos involuntarios recidivaron, pero volvieron a mejorar al iniciar nuevamente la terapia.

Al igual que lo referido por otros grupos, la sedación, el parkinsonismo, la depresión y la acatisia fueron los efectos adversos más frecuentes referidos por los enfermos tratados con TBZ. Ningún paciente presentó DT. Todas las manifestaciones secundarias mejoraron con el ajuste de la dosis y se minimizaron con el aumento gradual de ésta.

En la literatura se han descrito efectos adversos graves, en asociación con el uso de TBZ, por ejemplo hipertermia grave, síndrome neuroléptico maligno, reacción distónica aguda, neumonía, disfagia y suicidio. El único factor predictivo de la tolerabilidad (específicamente del parkinsonismo) fue la edad; de hecho, los enfermos de más edad tuvieron un riesgo más alto de presentar trastorno parkinsoniano, lo que sugiere que la deficiencia dopaminérgica, vinculada con la edad, se expresaría clínicamente en el contexto de la terapia con TBZ.

La TBZ ha sido especialmente estudiada en pacientes EH y corea. En una investigación realizada en 19 enfermos, el fármaco se asoció con beneficios importantes en la Abnormal Involuntary Movement Scale modificada. En los análisis adicionales efectuados en los enfermos tratados en la institución entre 1997 y 2004, más del 80% de los pacientes presentaron mejoría completa o pronunciada de la corea. En un estudio de fase III, completado recientemente por el Huntington Study Group, 84 pacientes con EH fueron aleatoriamente asignados a placebo (n = 30) o a TBZ (n = 54) en dosis de hasta 100 mg por día, durante 12 semanas. Al considerar la Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS) se comprobaron mejoras significativas de la corea. Asimismo, en el Clinical Global Impression of Change las mejoras fueron más pronunciadas en los enfermos asignados a TBZ, respecto de los sujetos que recibieron placebo. En otra investigación, 30 pacientes con EH y respuesta clínica a la TBZ fueron asignados a tres grupos: 12 sujetos interrumpieron el tratamiento el día 1, 12 lo hicieron el día 3, en tanto que los restantes 6 participantes continuaron la terapia. El criterio principal de valoración fueron los cambios en el puntaje UHDRS entre los días 1 y 3; en los enfermos que interrumpieron la medicación el primer día, el puntaje aumentó en 5.3 unidades, en tanto que en los pacientes que mantuvieron la terapia se registró un incremento de 3 unidades (p = 0.0773). La información en conjunto sugiere que la TBZ sería una excelente opción de tratamiento para los pacientes con corea; en este contexto, se espera que la droga sea aprobada en el futuro cercano por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos.

El diseño retrospectivo y abierto de la presente investigación fueron sus principales limitaciones; sin embargo, se aporta información importante en relación con la tolerabilidad de la TBZ a largo plazo. Más aún, algunos profesionales consideran que los trabajos abiertos son más útiles que los estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, ya que reflejan mejor la práctica clínica. Además, la eficacia de la TBZ ha sido confirmada en numerosas investigaciones a doble ciego y controladas, realizados en pacientes con distintos trastornos del movimiento. Los autores concluyen destacando la seguridad de la TBZ para el tratamiento crónico de los trastornos hipercinéticos del movimiento.

Especialidad: Bibliografía - Neurología