Seguridad y Tolerabilidad de la Lacosamida en las Convulsiones Parciales

• TITULO : Seguridad y Tolerabilidad de la Lacosamida en las Convulsiones Parciales
• AUTOR : Biton V, Gil-Nagel A, Fountain N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Tolerability of Lacosamide as Adjunctive Therapy for Adults With Partial-Onset Seizures: Analysis of Data Pooled From Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials
• CITA : Epilepsy & Behavior 52(PT A):119-127, Nov 2015
• MICRO : Si bien la mayoría de los individuos que reciben lacosamida como terapia adyuvante de las convulsiones parciales informaron al menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento, la gravedad de la mayoría de éstos fue leve o moderada, por lo que el perfil de tolerabilidad parece ser aceptable.

Introducción

La lacosamida es un anticonvulsivo aprobado en los Estados Unidos como monoterapia o tratamiento adyuvante en adultos con convulsiones parciales; en Europa se usa para el tratamiento adyuvante en adultos con esta enfermedad, en dosis de  400 mg diarios. La farmacocinética oral de este compuesto es similar a la intravenosa; mediante la primera vía es absorbido rápidamente y en forma completa con niveles plasmáticos estables luego de tres días de su administración dos veces por día. La farmacocinética depende de la dosis, que puede ser de 100 a 800 mg diarios, con variabilidad entre los individuos. Este fármaco se une en menos de un 15% a las proteínas plasmáticas y se elimina principalmente por excreción renal. No parece haber interacciones importantes entre la lacosamida y otros anticonvulsivos ni con midazolam, warfarina, anticonceptivos orales, omeprazol, digoxina ni metformina.

En tres estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, en fase II o III y con períodos de extensión se evaluó la seguridad y la eficacia de la lacosamida en pacientes con convulsiones parciales, y se demostró que su uso como adyuvante se asociaba con significativamente menor frecuencia de este tipo de episodios en individuos con epilepsia, con un perfil de seguridad aceptable y en forma independiente del uso concomitante de bloqueantes de canales de sodio (que recibieron 82% de los pacientes) u otros esquemas de anticonvulsivos. Los diseños y la población evaluada en estos tres estudios fueron similares, por lo que es posible combinar la información para mejorar la evaluación del efecto.

El objetivo del presente estudio fue presentar los resultados del análisis combinado de estas investigaciones, con descripción detallada del perfil de seguridad del fármaco.

Métodos

Se incluyeron en el presente análisis los resultados de tres estudios: uno fue llevado a cabo en los Estados Unidos (estudio 1); otro en ese país y varios países europeos (estudio 2), y el tercero  en Europa y Australia (estudio 3). En los tres casos los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis fijas de lacosamida o bien placebo, en dos administraciones diarias de dosis iguales, y se permitió la reducción de 100 mg diarios de la dosis luego de la fase de titulación en caso de producirse efectos adversos intolerables. Se incluyeron pacientes de 16 a 70 años (de 18 a 65 años en el estudio 2) con diagnóstico de epilepsia focal que hubieran presentado convulsiones parciales (con generalización secundaria o sin ella) durante por lo menos dos años a pesar de recibir dos o más anticonvulsivos (en forma secuencial o concomitante) con al menos cuatro episodios de convulsiones de este tipo (episodios parciales simples con signos motores, parciales complejos o convulsiones generalizadas secundarias), en promedio, cada 28 días, con períodos sin convulsiones no mayores de 21 días, en las ocho semanas previas al inicio del estudio. Para ser incluidos, los individuos debían recibir esquemas estables con una a tres anticonvulsivos concomitantes (no más de dos en el estudio 2), con estimulación del nervio vago o sin ella, durante al menos cuatro semanas antes del inicio del estudio.

Se registraron los efectos adversos relacionados con el tratamiento durante las fases de titulación, mantenimiento y tratamiento, y se consideraron efectos graves aquellos letales o que amenazaran la vida, requirieran internación o la prolongaran, implicaran defectos o anomalías congénitas, pusieran al paciente en riesgo o provocaran el abandono del tratamiento. Se consideraron efectos frecuentes aquellos informados por el 5% o más de los individuos, con una incidencia de al menos el doble en comparación con el grupo placebo. Se registraron cambios en el peso, trastornos psiquiátricos, parámetros de laboratorio, resultados del electrocardiograma y signos vitales. Para el análisis estadístico se utilizó regresión logística.

Resultados

En el análisis de resultados combinados de los tres estudios se incluyeron 1308 pacientes, de los cuales 944 recibieron lacosamida (270, 471 y 203 de ellos fueron tratados con 200, 400 y 600 mg diarios del fármaco, respectivamente). La media de edad fue de 38.6 ± 11.79 años, 49.0% de los pacientes eran hombres, 44.9% de los individuos habían recibido por lo menos siete anticonvulsivos distintos en su vida, 84.4% eran tratados con dos a tres fármacos de este tipo en forma concomitante (en 35.4%, 31.2% y 29.1% de los casos estos eran carbamazepina, lamotrigina y levetiracetam, respectivamente) y la media de convulsiones cada 28 días fue de 11.5. El 78.5% de los pacientes completaron el estudio: 81.9%, 77.1% y 61.2% de aquellos tratados con 200, 400 y 600 mg diarios de lacosamida, y 87.1% de quienes recibieron placebo. El porcentaje de individuos que abandonaron el ensayo debido a efectos adversos relacionados con el tratamiento fue más elevado a mayores dosis de lacosamida (9.6%, 17.2% y 28.6%, respectivamente), en comparación con 5.2% entre quienes recibieron placebo. El 80.6% de los sujetos continuaron el tratamiento en la etapa de extensión de los estudios.

La incidencia de efectos adversos medicamentosos durante la etapa de tratamiento (titulación y mantenimiento) fue de 81.0% en todos los individuos tratados con lacosamida, en comparación con 64.6% en quienes recibieron placebo, y aparentemente se relacionó con la dosis (69.6%, 82.2% y 93.6% en quienes recibieron 200, 400 y 600 mg diarios del fármaco, en ese orden). Los efectos adversos más frecuentemente informados fueron mareos, cefalea, náuseas y diplopía, en 30.6%, 12.7%, 11.4% y 10.5% en quienes fueron tratados con el fármaco, respectivamente, en comparación con 8.2%, 8.8&, 4.4% y 1.9%, en igual orden, en el grupo placebo.

Excepto por la cefalea, se consideró que estos efectos adversos se relacionaban con el tratamiento, en 40.3% de los casos la toxicidad afectaba al sistema nervioso central y habría relación con la dosis del fármaco. La incidencia de efectos adversos medicamentosos relacionados con el tratamiento fue estimada en 61.1%: 44.1%, 62.8% y 79.8% en quienes recibieron 200, 400 y 600 mg diarios del fármaco, en comparación con 38.7% en el grupo placebo. Los únicos efectos adversos relacionados con el tratamiento en quienes recibieron las dosis recomendadas (200 a 400 mg diarios) fueron mareos y cefalea (24.6% y 12.8%, respectivamente).

La intensidad de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fue leve o moderada en 32.2% y 38.3% de los pacientes tratados con lacosamida, respectivamente, en comparación con 38.5% y 21.4% en quienes recibieron placebo. La tasa de efectos adversos graves fue de 10.4% y 4.7% en los expuestos a lacosamida y placebo, respectivamente, y dentro del primer grupo la tasa fue similar a dosis de 200 y 400 mg diarios, pero mayor en quienes recibieron 600 mg diarios (7.0%, 9.1% y 17.7%, respectivamente). El efecto adverso grave más frecuente fue el mareo (3.7% y 0% en quienes recibieron lacosamida y placebo, en ese orden), con mayor incidencia a mayores dosis del fármaco (hasta 9.4% en el grupo de 600 mg diarios). El 68.3% de los individuos tratados con lacosamida informaron al menos un efecto adverso durante la fase de titulación (con mayor incidencia a mayor dosis), en comparación con 53.3% en el grupo placebo, y estos porcentajes fueron 60.2 y 44.5%, respectivamente, durante la fase de mantenimiento (sin diferencias considerables según la dosis, y con porcentajes menores en comparación con la fase de titulación).

Se informó un fallecimiento en el total de la muestra, debido al suicidio de una mujer con depresión, que no fue considerado relacionado con el tratamiento. Las tasas de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron mayores en quienes recibieron lacosamida (6.5%, sin diferencias considerables según la dosis, en comparación con 3.8% en el grupo placebo), y los principales fueron convulsiones (0.8%), mareos y nistagmo (estos últimos aparecieron sólo en quienes recibieron 600 mg diarios del fármaco, con tasas de 1.5% y 1.0%, respectivamente). La presencia de efectos adversos (principalmente mareos y ataxia, de los cuales el primero se relacionó con la dosis del fármaco) fue la causa del abandono del tratamiento en 17.1% (8.1%, 17.2% y 28.6% de menor a mayor dosis, respectivamente) y 4.9% de los individuos que recibieron el fármaco y placebo, en ese orden.

Las tasas de abandono por efectos adversos relacionados con el tratamiento según el uso concomitante de otros anticonvulsivos fueron de 15.3%, 19.2%, 10.1%, 15.5% y 11.5% en quienes recibían carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, valproato y topiramato, respectivamente, además de lacosamida, en comparación con 3.9%, 4.3%, 3.8%, 1.1% y 3.6% en quienes recibieron estos fármacos, en ese orden, con placebo. Los mareos y las convulsiones representaron la principal causa de abandono por efectos adversos graves (0.3% cada uno) y, en total, 2.9% y 0.8% de quienes recibieron lacosamida y placebo abandonaron el estudio por este tipo de efectos adversos.

La incidencia de erupciones cutáneas fue similar entre los grupos, según la dosis de lacosamida utilizada y en las distintas fases del tratamiento, y ningún evento de este tipo fue considerado grave. Tres individuos tratados con el fármaco presentaron psicosis como efecto adverso, considerado grave en todos los casos, y en un paciente se estimó que se relacionaba con el tratamiento. La incidencia de irritabilidad fue similar, y la de depresión fue levemente mayor en el grupo tratado con el fármaco. En 3.9% y 3.6% de los individuos que recibieron lacosamida y placebo, respectivamente, hubo convulsiones relacionadas con el tratamiento, que fueron graves en 0.8% de los casos. En 1.2% y 0.5% de los pacientes de estos grupos se observó aumento de peso, que generó que un individuo tratado con lacosamida abandonara el estudio, y en 1.1% y 0.8% de los individuos expuestos a lacosamida y placebo, respectivamente, se halló reducción de peso. La incidencia de efectos adversos relacionados con la cognición fue de 7.7% y 4.7% en estos grupos, con mayor riesgo a mayor dosis del fármaco. La incidencia de hipercolesterolemia, hiponatremia, mayor concentración de gamma glutamil transpeptidasa y mayor trigliceridemia fue de 1.1%, 0.6%, 0.8% y 0.6% en quienes recibieron lacosamida, y 0.3%, 0.3%, 0.3% y 0.5% en los expuestos a placebo, respectivamente, y la incidencia de otras alteraciones en el hepatograma fue en general baja. Seis individuos tratados con lacosamida abandonaron el estudio debido a alteraciones en valores del laboratorio, en comparación con ninguno en el grupo placebo. Los parámetros hematológicos y los signos vitales no se modificaron considerablemente, pero cuatro individuos tratados con lacosamida presentaron bloqueo auriculoventricular de primer grado.

Discusión y Conclusiones

En el presente estudio se combinó información sobre tres investigaciones a doble ciego y controladas con placebo acerca del uso de lacosamida como terapia adyuvante en adultos con convulsiones parciales para determinar si había riesgos para la seguridad asociados con su uso. Si bien la mayoría de los individuos informaron al menos un efecto adverso relacionado con el tratamiento, la gravedad de la mayoría de ellos fue leve o moderada, y la mayor parte de los individuos completaron el estudio e ingresaron en la etapa de extensión, por lo que el perfil de tolerabilidad sería aceptable. Los efectos adversos más frecuentes se relacionaron con el sistema nervioso y el aparato gastrointestinal (mareos, náuseas y diplopía, principalmente), en general dependieron de la dosis de lacosamida utilizada (al igual que las tasas de abandono del estudio) y fueron menos frecuentes durante la fase de mantenimiento, en comparación con la de titulación. Los autores concluyen que este fármaco es en general bien tolerado, especialmente en las dosis aprobadas de 200 a 400 mg diarios.

Especialidad: Bibliografía - Neurología