Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Orsini M, Bulle Oliveira A, Smidt B
• TITULO ORIGINAL : Amyotrophic Lateral Sclerosis: New Perpective and Update
• CITA :  Neurology International 7(2): 39-47, Sep 2015
• MICRO : A pesar de los avances en los cuidados de la enfermedad y la mejoría en la calidad de vida, la evolución de los individuos con esclerosis lateral amiotrófica no se ha modificado considerablemente. No se conoce aún con precisión la fisiopatogenia de este cuadro, pero ha sido asociado con mutaciones en genes relacionados con la maquinaria metabólica celular y el estrés oxidativo.

Introducción 

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad del sistema nervioso central con mal pronóstico, debido a que es un cuadro progresivo y grave que se asocia con muerte por insuficiencia respiratoria algunos años luego del inicio de los primeros síntomas; incluso se ha descripto que la mejoría en el cuadro amerita la reevaluación del paciente debido a que probablemente el diagnóstico sea incorrecto. El diagnóstico temprano, la comunicación cuidadosa y un plan de atención son fundamentales para el buen manejo clínico, y si bien esta enfermedad es incurable, muchos síntomas puede ser tratados mediante terapias de sostén, algunas de las cuales incluso mejoran el curso de la enfermedad.

Los mecanismos fisiopatogénicos propuestos para este cuadro son el estrés oxidativo, las alteraciones mitocondriales, la formación de acumulaciones proteicas, la alteración del citoesqueleto, la citotoxicidad por glutamato y de las neuronas, los trastornos en la regulación de la expresión génica, la inflamación y la muerte celular por apoptosis.

La falta de comprensión del principal mecanismo involucrado dificulta el diseño de tratamientos dirigidos específicos, pero es posible que combinaciones de fármacos dirigidos hacia varias vías patogénicas enlentezcan el curso de la enfermedad en forma aditiva o sinérgica (si bien se deben considerar posibles efectos adversos debidos a interacciones medicamentosas). A nivel histopatológico se suelen observar alteraciones en las motoneuronas del haz piramidal, el tronco encefálico y la médula espinal, en grados variables.

La incidencia de ELA es de dos casos cada 100 000 habitantes, y en algunas áreas geográficas, como la isla de Guam, la prevalencia parece ser mayor, por lo que se postuló que habría factores ambientales o genéticos involucrados. Existen distintas formas de presentación de la ELA, pero en general afecta a individuos mayores de 50 años y más a hombres que a mujeres, sin diferencias considerables entre las etnias. En ocasiones la enfermedad aparece como una discapacidad motora sin causa aparente, muchas veces en la región distal del brazo, pero en otros individuos (hasta 30%) comienza con afección bulbar, con disfagia, disartria, disnea o cambios en la tonalidad de la voz. El tiempo transcurrido entre el inicio de los primeros síntomas y la consulta médica fue de 11.6 ± 12.4 meses en un estudio, y entre los primeros síntomas y el diagnóstico, de 20.5 ± 8.4 meses. Parece haber similitud entre las características del cuadro en los países desarrollados. Otras enfermedades de la motoneurona son la amiotrofia espinal progresiva y la esclerosis lateral primaria.

Fisiopatogenia y perfil clínico 

Es posible clasificar los casos de ELA en formas esporádicas, familiares y del Pacífico occidental (complejo de ELA y parkinsonismo o demencia). En 5% a 10% de los casos hay antecedentes familiares de esta enfermedad, y en 20% de ellos están relacionados con genes que codifican la superóxido dismutasa de cobre y cinc, mientras que 2% a 5% de los pacientes presentan mutaciones en el gen TARDBP. El patrón de herencia de estos casos es autosómico dominante, pero también hay informes de formas autosómico recesivas. Otros genes identificados en formas familiares de la enfermedad son VAPB (en una familia brasileña con un ancestro común de Portugal) y FUS, que cursa con atrofia frontotemporal.

En individuos con formas esporádicas los síntomas suelen comenzar entre los 55 y los 65 años (media de 64), y son más prevalentes en hombres, posiblemente por un factor de protección de las hormonas femeninas; la tasa de mortalidad es de 1.84 cada 100 000 habitantes. Por otro lado, en los casos familiares los síntomas aparecen entre los 45 y los 55 años, la prevalencia es similar en ambos sexos y la expectativa de vida es menor. La presentación histopatológica es similar en las dos formas de la enfermedad, con estrés oxidativo, excitotoxicidad por glutamato, efectos tóxicos de mutaciones en la superóxido dismutasa, agregados proteicos anómalos, desorganización de filamentos intermedios, cambios en el transporte axonal, activación de la microglía, inflamación y deficiencia de factores de crecimiento. Se postuló que distintos factores podrían provocar estos fenómenos, como las infecciones latentes por parte de virus u otros agentes, toxinas (como insecticidas y pesticidas) y reacciones autoinmunitarias, además de los factores genéticos, cambios en los niveles intracelulares de calcio en las motoneuronas y procesos de apoptosis.

No existen patrones específicos de la presentación clínica de los pacientes, si bien los tropiezos sin causa aparente (por déficit en la elevación del pie), con caídas o sin ellas, además del trastorno en la acción del músculo crural distal son relativamente frecuentes (por afección de las motoneuronas en el cuerno anterior de L4 y C8 a T1, respectivamente). En el momento en el que la debilidad muscular se hace evidente, los pacientes ya han perdido hasta 80% de las motoneuronas en esos miotomos. Existe una gran variación en el grado de compromiso del haz piramidal y el cuerno ventral, pero no suele haber afección de los músculos que controlan los movimientos del ojo ni del esfínter urinario. Los calambres y las fasciculaciones son frecuentes, y rápidamente aparece debilidad atrófica de las manos, hiperreflexia y espasticidad, muchas veces sin síntomas sensitivos. También hay, en ocasiones, afección del sistema autonómico, los tractos espinocerebelares, las columnas dorsales, los ganglios basales y la corteza extramotora. Existen informes de deterioro cognitivo en estos individuos, especialmente cuando hay demencia frontotemporal concomitante, con cambios en la personalidad, irritabilidad, obsesiones, falta de entendimiento y deficiencias en pruebas de función ejecutiva frontal.

La forma seudopolieurítica de Patricio es similar a una neuropatía, y en la ELA suele haber hipoventilación alveolar (muchas veces subdiagnosticada cuando el curso de la enfermedad es lento y progresivo, con restricción pulmonar por menor eficacia de los músculos ventilatorios), además de descompensaciones por infecciones de la vía aérea superior debidas a la incapacidad de eliminar secreciones (con atelectasias, neumonía e insuficiencia respiratoria). La hipoventilación alveolar se acentúa durante el sueño, con despertares nocturnos, fatiga, somnolencia diurna y cefaleas matutinas. La disfagia y la neumonía por aspiración son los principales factores que determinan el deterioro de la calidad de vida del paciente, y se asocian con malnutrición y deshidratación, especialmente en los ancianos. No existe información suficiente en la bibliografía sobre cómo manejar las principales emergencias asociadas con la ELA.

Diagnóstico y manejo 

No existen pruebas diagnósticas específicas para la ELA; la base del diagnóstico suele ser los signos clínicos progresivos en presencia de resultados negativos de laboratorio y de estudios por imágenes. Los cuadros que más frecuentemente se confunden con ELA son la neuropatía motora multifocal (pasible de tratamiento con inmunoglobulinas) con bloqueo de conducción y la mielopatía espondilótica cervical, que se asocian con menor progresión de la enfermedad y mayor supervivencia. Otra enfermedad similar es la atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy), con patrón de herencia ligado al cromosoma X y progresión lenta de signos de la motoneurona inferior en la región bulbar y los miembros proximales, además de ginecomastia en 50% de los casos.

Los criterios clínicos para el diagnóstico de ELA son los de El Escorial, los de Lambert y, más recientemente, los de Awaji-Shima, pero podrían no ser útiles en estadios tempranos de la enfermedad. La combinación de criterios sería eficaz para diagnosticar el cuadro, con una sensibilidad de hasta el 95%, especialmente en individuos con síntomas bulbares. En todos los pacientes con diagnóstico presuntivo de ELA se debería determinar la tasa de eritrosedimentación, la calcemia y la fosfatemia, realizar electroforesis de orina y plasma y pruebas de función tiroidea y analizar el líquido cefalorraquídeo, con pruebas para distintas infecciones. Se indican además estudios por imágenes como resonancia magnética nuclear de cerebro y columna, pruebas genéticas (SOD1, VAPB, enfermedad de Kennedy y de Tay-Sachs) y descartar exposición a metales pesados. La electromiografía puede ser útil para identificar pérdida de motoneuronas inferiores, con fasciculación, descargas espontáneas de desnervación y unidades polifásicas indicativas de renervación.

Si bien la ELA no tiene cura, el control de los síntomas, la anticipación de problemas y el manejo del dolor son importantes para mejorar la vida de los pacientes. Existen pruebas de que la detección temprana prolonga la supervivencia. Cuando hay un 50% o más de reducción del valor predicho para la capacidad vital forzada, saturación de oxígeno por debjo de 88% por más de 5 minutos consecutivos en la noche o presión parcial de dióxido de carbono mayor de 45 mm Hg, o bien presión inspiratoria máxima mayor de -60 mm Hg, se recomienda ventilación no invasiva, que mejora la calidad de vida y prolonga la supervivencia en algunos casos. La insuficiencia respiratoria y las complicaciones pulmonares de la parálisis bulbar son las causas de muerte más frecuentes de ELA. Si la ventilación mecánica domiciliaria excede las 16 a 20 horas podría evaluarse la ventilación invasiva, pero se debe tener en cuenta que la traqueostomía se asocia con mayor secreción y colonización rápida por parte de microorganismos difíciles de tratar. Se sugiere la vacunación anual contra influenza y otros gérmenes en estos pacientes.

La disfagia se relaciona con babeo, deshidratación y malnutrición, además de pérdida de peso y aspiración, por lo que los individuos con compromiso predominantemente bulbar deben recibir apoyo nutricional  con modificación en la consistencia de los alimentos, e incluso la consideración de vías alternativas de nutrición, como la gastrostomía o la yeyunostomía. En pacientes que pierden la capacidad de hablar se pueden ofrecer otras formas de comunicación como lenguaje de señas, mímica o sistemas computarizados.

El riluzol es un derivado del benzotiazol que modula la actividad glutamatérgica, con supresión de la excitotoxicidad, que sería un modificador del curso de la enfermedad, si bien sólo mejora la supervivencia en tres a seis meses. Se administra en dosis de 100 mg diarios en dos dosis, y parece ser bien tolerado; su uso se asoció con efectos adversos como astenia, náuseas, vómitos, mareos, parestesia perioral, neumonitis y deterioro de la función hepática. Durante las emergencias por insuficiencia respiratoria se debe ventilar al paciente y ayudarlo a expectorar pero no administrar oxígeno, dado que este exacerba la hipoventilación y puede provocar la intubación o incluso la muerte. El tamoxifeno y la terapia con células madre están en estudio para tratar individuos con ELA.

Conclusiones

A pesar de los avances en los cuidados de la enfermedad y la mejoría en la calidad de vida, la evolución de los individuos con ELA no se ha modificado considerablemente. No se conoce aún con precisión la fisiopatogenia de este cuadro, pero ha sido asociado con mutaciones en genes relacionados con la maquinaria metabólica celular y el estrés oxidativo. Es posible que en el futuro la terapia con células madre represente una alternativa viable para tratar estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Neurología