Utilidad de la Tetrabenazina para el Tratamiento a Largo Plazo de la Corea

• TITULO : Utilidad de la Tetrabenazina para el Tratamiento a Largo Plazo de la Corea
• AUTOR : Shen V, Clarence-Smith K, Hunter C, Jankovic J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Safety and Efficacy of Tetrabenazine and Use of Concomitant Medications During Long-Term, Open-Label Treatment of Chorea Associated With Hungtington’s and Other Diseases
• CITA : Tremor and other hyperkinetic movements 372(5): 436-446, Ene 2015
• MICRO : La tetrabenazina es eficaz y bien tolerada para el tratamiento de la corea, tanto a corto como a largo plazo, sin diferencias considerables entre la enfermedad de Huntington u otras causas de corea; con efecto independiente de la gravedad basal o del uso concomitante de antidepresivos o neurolépticos.

Introducción 

La tetrabenazina es un inhibidor presináptico directo del transportador tipo 2 de vesículas de monoaminas (vesicular monoamine transporter 2), que en los seres humanos se localiza principalmente en el cerebro, y actúa en forma potente, selectiva, reversible y de corta acción en la depleción de monoaminas de las terminales neuronales, especialmente la dopamina. Tras su administración por vía oral es absorbida en forma completa y transformada casi completamente en un primer paso hepático mediante la enzima carbonil reductasa, y posteriormente por la CYP2D6; existe gran variabilidad entre los pacientes en cuanto a las concentraciones circulantes de los metabolitos, por lo que la dosificación también debe ser diferente.

El fármaco y sus metabolitos no inhiben las isoformas de CYP450, por lo que su uso concomitante con sustratos de esta enzima no afecta su metabolismo; por otra parte, los fármacos que inhiben la CYP2D6 podrían afectar el metabolismo de la tetrabenazina.

Existen pruebas de estudios controlados que permitieron la aprobación de este fármaco por parte de la Food and Drug Administration estadounidense para el tratamiento de la corea asociada con la enfermedad de Huntington.

En el presente estudio abierto y observacional se buscó evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo del uso de tetrabenazina en distintas dosis, además de las variaciones en esos parámetros, y la gravedad de la corea según el uso de medicación concomitante, especialmente antidepresivos y neurolépticos, en el contexto de la vida real.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio observacional abierto de pacientes con corea asociada con enfermedad de Huntington u otros cuadros evaluados en un único centro, que recibieron tetrabenazina por la presencia de corea que consideraran molesta o que interfiriera en sus actividades diarias, con fracaso de otros tratamientos para el alivio satisfactorio de los síntomas. Se excluyeron los individuos que no cumplieran con los requisitos y los que no pudieran firmar el consentimiento informado.

A todas las personas que recibieron este fármaco al inicio del período analizado se les indicó internación y monitorización de la hipotensión postural y otros efectos adversos potenciales; posteriormente, debido a la baja incidencia de efectos adversos, se realizó el tratamiento en forma ambulatoria.

Al inicio de la terapia se clasificó la gravedad de la corea según si generaba discapacidad moderada, grave o incapacitante, y se analizaron los subgrupos de pacientes en cuanto a las diferencias en la seguridad y la eficacia. Al principio del período de evaluación se comenzó a administrar tetrabenazina en dosis de 25 mg diarios, con aumentos de 25 mg cada varios días hasta llegar a una dosis total de 150 a 200 mg o la aparición de algún efecto adverso; posteriormente se comenzó a titular  las dosis en 12.5 a 25 mg cada 3 a 7 días, hasta que hubiera respuesta sin la aparición de efectos adversos. Se realizaron consultas de control tras seis semanas del inicio del tratamiento y luego cada tres meses, y se registraron las dosis (que pudieron ser reducidas en caso de efectos adversos, hasta la última tolerada), la eficacia (clasificada de 1 a 5, de reducción marcada de la corea a empeoramiento de la corea y deterioro funcional, evaluado según la capacidad de llevar a cabo actividades de la vida diaria) y los efectos adversos. Se permitió el uso de otros fármacos, incluyendo psicotrópicos, y se registró el número de días que recibieron esta medicación concomitante, además de los efectos adversos, que fueron categorizados según su gravedad y si estaban relacionados o no con el tratamiento.

Resultados

Se incluyeron 165 pacientes tratados entre 1979 y 2004, de los cuales había registros completos en 145 individuos, que recibieron tratamiento abierto con tetrabenazina por enfermedad de Huntington (98 casos) u otros trastornos (siete por corea de Sydenham, siete por corea tardía, seis por hemicorea, cuatro por corea cerebrovascular, tres por corea congénita, tres por corea posinfecciosa, dos por corea autoinmune, dos por encefalopatía estática, tres por corea de causa desconocida y diez por otras causas). Las características de los sujetos con enfermedad de Huntington u otras causas de corea fueron similares, excepto por el hecho de que en los primeros la edad era mayor (media de 54.8 años, entre 31 y 79 años), en comparación con las otras etiologías (media de 44 años, entre 3 y 80 años). Al inicio del tratamiento la gravedad de la corea en los 145 individuos era leve, moderada, grave e incapacitante en 1, 69, 59 y 16 casos, respectivamente, y en individuos con enfermedad de Huntington la gravedad era moderada en 44 casos y grave o incapacitante en 54 casos, sin diferencias en estas dos categorías en cuanto a edad, sexo, tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas, duración de la participación en el estudio y tratamiento acumulativo con tetrabenazina. Las características demográficas y clínicas basales y el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas no fueron diferentes entre quienes recibieron antidepresivos o neurolépticos concomitantes o no.

Las dosis de tetrabenazina fueron individualizadas en gran medida, y los pacientes con corea de Huntington recibieron entre 12.5 y 300 mg diarios, similares a los 15.5 a 150 mg diarios con los que se trató a sujetos con otras causas de corea. La dosis fue independiente de la gravedad de la corea: en sujetos con enfermedad de Huntington con corea moderada la dosis fue de 60.5 mg (entre 16.9 y 138.1 mg) diarios, mientras que aquellos con enfermedad grave o incapacitante recibieron 74.8 mg (entre 21.4 y 225.5 mg) diarios. Se identificaron puntajes de respuesta adecuados en 137 individuos, y se consideró que había respuesta marcada en 59% de los casos; en 49% había muy buena respuesta, en 40% había respuesta leve, en 31% había respuesta mala y en 18% de los casos el cuadro empeoró (en algunos pacientes los puntajes fueron diferentes en las distintas consultas).

En aquellas personas con enfermedad de Huntington, los porcentajes en estas categorías fueron 61%, 53%, 41%, 33% y 22%, respectivamente; mientras que en los pacientes con otros cuadros estos porcentajes fueron 56%, 40%, 38%, 27% y 11%, en igual orden. En todos los momentos de evaluación, la mejoría en los síntomas de corea y en la función asociados con el Huntington fue categorizada como marcada o muy buena en 83% de los individuos, y a dosis óptimas (mayor eficacia con efectos adversos tolerables) la respuesta fue marcada o muy buena en 75% de los casos. En 42 de los 44 pacientes con enfermedad de Huntington y corea de gravedad moderada, y en 50 de los 54 sujetos con esta enfermedad en su forma grave o incapacitante hubo respuestas válidas, y en los primeros los porcentajes en las categorías de respuesta fueron de 52%, 52%, 45%, 29% y 17%, respectivamente, en comparación con 68%, 54%, 38%, 36% y 26%, en igual orden, en sujetos con enfermedad grave o incapacitante. La respuesta fue marcada o muy buena en 79% y 86% de los pacientes en estos grupos según la gravedad de la corea, y en 71% y 78% de ellos, en ese orden, esta mejoría se había observado con dosis estándar o mayores de tetrabenazina.

En la mayoría de los pacientes el uso de antidepresivos o neurolépticos concomitantes no se mantuvo durante todo el estudio, y su administración no pareció afectar la duración del tratamiento con tetrabenazina ni fue una causa importante de abandono del ensayo. En total, 34 individuos recibieron antidepresivos o neurolépticos en algún momento del tratamiento, pero muchas veces éstos no se superpusieron, y su uso no modificó la respuesta máxima de la tetrabenazina contra la corea, en comparación con los individuos no tratados con medicación concomitante.

El 86% de los pacientes informaron efectos adversos, que en 76% de los casos aparecieron a nivel del sistema nervioso, y con dosis de tetrabenazina superiores a la óptima el riesgo fue mayor. De los 14 individuos que fallecieron durante el período de estudio, 11 presentaban enfermedad de Huntington; dos, corea tardía, y uno, lupus eritematoso sistémico. En siete de los primeros se consideró que la enfermedad terminal era la causa de muerte; otras causas fueron hemorragia gastrointestinal, cáncer de pulmón metastásico, infarto de miocardio y neumonía. La mayoría de las muertes no fueron consideradas relacionadas con el tratamiento, ni hubo casos informados de suicidio.

El 28% de los pacientes informaron depresión (31% de los que presentaban enfermedad de Huntington y 21% de los otros), y se consideró que en 13% de los casos ásta se debía al uso de tetrabenazina; tres pacientes (dos tenían Huntington, y todos fueron tratados además con antidepresivos) presentaron ideación suicida, de los cuales uno abandonó el tratamiento por falta de eficacia y en los otros dos casos la ideación cesó.

Discusión 

En el presente estudio observacional abierto se incluyeron pacientes con corea asociada con enfermedad de Huntington (67.5% de la muestra) u otras entidades, que hubieran recibido tetrabenazina durante un largo plazo (entre 1 y 11 años, con 53 individuos con enfermedad de Huntington tratados durante más de dos años y 26 que recibieron el fármaco por más de cuatro años); se observó que la eficacia y la tolerabilidad de este fármaco son similares en personas con esa enfermedad u otras, y fueron independientes de la gravedad basal de la corea o del uso concomitante de antidepresivos o neurolépticos.

Las dosis utilizadas fueron similares entre los grupos, pero se observó que en algunos individuos es necesario reducir las dosis debido a la aparición de efectos adversos, y esto se asociaría con menor control de la corea. El perfil de efectos adversos es similar al informado previamente, y se asoció con dosis mayores de la óptima.

Conclusión 

Los autores concluyen que la tetrabenazina es eficaz y bien tolerada para el tratamiento de la corea, tanto a corto como a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología