Sarcomas Óseos en Pediatría

• TITULO : Sarcomas Óseos en Pediatría
• AUTOR : Rivera-Valentin R, Zhu L, Hughes D
• TITULO ORIGINAL :  Bone Sarcomas in Pediatrics: Progress in Our Understanding of Tumor Biology and Implications for Therapy
• CITA : Pediatric Drugs 17(4): 257-271, Ago 2015
• MICRO : El tratamiento de los sarcomas óseos en los niños es complejo, dado que es necesario realizar terapias multimodales en forma integral. La terapia contra estos tumores debe enfocarse en los procesos implicados en la biología tumoral en lugar de la administración de toxinas a las máximas dosis tolerables, por lo que la comprensión de estos procesos es fundamental.

Introducción 

El pico de incidencia del osteosarcoma, tumor óseo más frecuente, es la segunda década de vida, y suele ser tratado mediante la remoción quirúrgica (del tumor primario y las metástasis) además de seis a nueve meses de quimioterapia neoadyuvante y adyuvante. Los esquemas de quimioterapia que se utilizan actualmente incluyen la doxorrubicina o la adriamicina, el cisplatino y las dosis altas de metotrexato con terapia de rescate con leucovorina. Algunos médicos indican ifosfamida cuando hay enfermedad metastásica de alto grado, pero existen pruebas de que su adición a los esquemas de metotrexato, doxorrubicina y cisplatino se asocia con mayor toxicidad sin mejorar la supervivencia. La tasa de supervivencia asociada con las terapias multimodales actuales es de 70% y 30% a cinco años en ausencia o presencia de metástasis, respectivamente.

El sarcoma de Ewing es el segundo tumor óseo más frecuente (en ocasiones puede afectar tejidos blandos), y se caracteriza por la translocación entre los cromosomas 22 y 11, lo que genera la fusión de los genes EWS y FLI1; si bien puede afectar a niños y adultos es más frecuente en la segunda década de vida, y especialmente en los varones. El tratamiento intensivo multimodal con quimioterapia (vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida que alternan con ifosfamida y etopósido), cirugía y radiación se asocia con tasas de supervivencia de hasta 50% (en comparación con 10% en esquemas previos de tratamiento), y se realizan idealmente 17 ciclos de quimioterapia, cada dos semanas (o tres, si no es bien tolerada), que pueden ser reducidos a 14 en personas con bajo riesgo.

En los últimos años ha habido avances importantes en la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la patogénesis y la progresión de los sarcomas óseos pediátricos, y han aparecido terapias nuevas dirigidas a inhibir específicamente genes y vías asociadas con el cáncer.

El objetivo del presente artículo fue describir las vías relevantes relacionadas con estos tumores y los ensayos clínicos sobre fármacos dirigidos a blancos moleculares.

Marcadores de superficie e intracelulares de tumores óseos

Los receptores tipo tirosina quinasa son proteínas de superficie a los que se unen distintos tipos de ligandos, como factores de crecimiento, hormonas y citoquinas. Estos receptores activan vías de señalización intracelular importantes para la oncogénesis de varios tipos de tumores, incluyendo los sarcomas óseos de aparición pediátrica, que se asociaron con receptores como el de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFR1), el de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) y el de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). El receptor IGFR1 media la diferenciación, la proliferación y la apoptosis celular mediante la activación de la cascada PI3K y la vía de MAPK, y en la mayoría de las muestras de osteosarcoma y tumores de Ewing se detecta mayor expresión de IGFR1; su expresión se correlacionó positivamente con peor pronóstico, mientras que en modelos preclínicos su inhibición evitó el crecimiento del tumor y las metástasis.

Existen tres tipos de fármacos para inhibir este receptor: los anticuerpos monoclonales, los anticuerpos neutralizantes del factor de crecimiento y los inhibidores de la tirosina quinasa. Uno de los primeros está siendo evaluado en pacientes pediátricos y hay siete más en estudio en ensayos en fases I o II; si bien parecen ser seguros, se cree que no hay beneficios asociados con la monoterapia con estos compuestos en los sarcomas avanzados. Los anticuerpos neutralizantes se asociaron con mayor actividad de inhibición, en comparación con los monoclonales, contra el receptor, por bloqueo de la unión de IGF1 e IGF2 al IGFR y al receptor de insulina A. Estos fármacos están siendo evaluados en seis ensayos clínicos, y si bien hay informes de estabilización de la enfermedad no fueron probados aún en pacientes con osteosarcoma o con sarcoma de Ewing. Los inhibidores de la tirosina quinasa han mostrado resultados promisorios en varios ensayos clínicos, pero aún no existe información suficiente sobre pacientes pediátricos.

Existen controversias sobre el papel de HER2 en los osteosarcomas y los tumores de Ewing y su asociación con los resultados clínicos; no se observaron beneficios asociados con el uso de trastuzumab (además de la quimioterapia estándar), si bien el tratamiento fue bien tolerado. Es posible que moléculas inhibidoras más pequeñas dirigidas a varios blancos moleculares (como afatinib, dacomitinib y neratinib) sean más eficaces para tratar este tipo de tumores que aquellos compuestos dirigidos a blancos moleculares específicos en pacientes con sarcomas óseos. El papel del PDGFR en los tumores óseos y sus metástasis es importante, y la sobreexpresión de este receptor se relacionó con peor pronóstico. El imatinib es un inhibidor potente de este receptor que fue probado en ensayos en fase II para tratar sarcomas óseos, pero no se observó que tuviera actividad antitumoral importante como monoterapia en niños con estos tumores. Se sugiere inhibir otros blancos a la vez mediante inhibidores de la tirosina quinasa de mayor espectro, como el dasatinib.

La ezrina es una proteína que une el citoesqueleto de actina a la membrana plasmática, y su expresión es mayor en muestras de metástasis de osteosarcoma (posiblemente por la activación de señalización por AKT y MAPK o, en los tumores de Ewing, mTOR), y este hallazgo se asocia con peores resultados. Se diseñaron dos compuestos para inhibir la ezrina, pero no han sido probados aún. La quinasa de serinas y treoninas mTOR es parte integral de la vía de PI3K y AKT, y regula la progresión del ciclo celular y la síntesis proteica además de otros eventos de la carcinogénesis. El sirolimús reduce el crecimiento tumoral del osteosarcoma y el tumor de Ewing en modelos murinos y en seres humanos, y actúa además como sensibilizante a la radiación. En un estudio en fase III se halló que el ridaforolimús se asociaba con 28% mayor supervivencia libre de progresión en pacientes adultos con sarcoma (10% eran óseos), si bien se informó mayor riesgo de toxicidad de grado 3 o mayor, especialmente estomatitis, citopenias e infecciones. Las quinasas Src están más expresadas y activas en forma constitutiva en varios tipos de tumores, incluyendo los osteosarcomas y el tumor de Ewing, y su inhibición farmacológica in vitro se asoció con apoptosis celular y menor capacidad de invasión, migración y adhesión de células de osteosarcoma y tumor de Ewing, si bien no fue posible reproducir estos hallazgos in vivo. El dasatinib inhibe esta proteína, además de BCR-Abl, mientras que el saracatinib es un inhibidor específico de Src.

La vía Notch es importante para muchos sistemas del cuerpo, como la neurogénesis y la maduración de osteoblastos, y durante la neoangiogénesis que se observa en la progresión del tumor de Ewing esta vía está activada, así como en la invasión y la metástasis del osteosarcoma. La activación de Notch depende de una secretasa gamma, y la inhibición de esta enzima se asoció con actividad antitumoral y poca toxicidad. La vía hedgehog está desregulada en varias formas de cáncer, y tanto en modelos de osteosarcoma como de tumor de Ewing hay expresión alta de sus ligandos; el uso de inhibidores de esta vía parece ser bien tolerado, pero se debe tener cuidado con su administración en la población pediátrica por el riesgo de anomalías esqueléticas observado en ratones jóvenes. Los inhibidores de la desacetilasa de histonas favorecen la transcripción de genes supresores tumorales que están silenciados durante la transformación maligna, pero el uso de pracinostat o vorinostat como monoterapia en los pacientes pediátricos con tumores sólidos que recidivan o son resistentes a otros fármacos no fue eficaz.

Las proteínas Ras regulan la proliferación, la apoptosis y la supervivencia celular al activar varias vías de señalización descendente, como MAPK, y en sarcomas pediátricos su mutación es poco frecuente pero se asocia con activación constitutiva; la reolisina ataca selectivamente células con transformación mediada por Ras. La ligasa MDM2 regula la actividad de p53 al provocar su degradación proteasomal, y el uso de nutlinas, moléculas que inhiben MDM2, se asocia con beneficios en pacientes con osteosarcomas o tumores de Ewing, con inducción de apoptosis y detención del ciclo celular (e incluso regresión del tumor de Ewing, si bien no hubo respuesta objetiva en modelos de osteosarcoma).

Metabolismo óseo y reacciones inmunitarias

Algunos fármacos dirigidos contra el ambiente del hueso podrían modular el metabolismo y serían eficaces para tratar los sarcomas óseos pediátricos. Los bisfosfonatos evitan la resorción ósea mediada por osteoclastos por inducción de su apoptosis, y en modelos preclínicos de Ewing se vio que suprimen el crecimiento tumoral y las metástasis pulmonares. En un estudio enfase II en el que se combinó la quimioterapia con pamidronato en pacientes con osteosarcoma no se observó efecto significativo alguno sobre la supervivencia de los enfermos, pero este bisfosfonato mejoró la duración de la reconstrucción del miembro afectado.

El zoledronato tampoco parece ser eficaz para prolongar la supervivencia, pero los autores consideran que su uso se asocia con inhibición de la aparición de nuevas metástasis y que es necesario administrar menos opioides para controlar el dolor en presencia de bisfosfonatos. La administración de radioisótopos conjugados como samarium lexidronam y dicloruro de radio 223 se asoció con la administración de dosis altas de radiación, específicamente en los tumores óseos, y en algunos pacientes su uso se relacionó con respuesta antitumoral a corto plazo en sujetos con osteosarcomas. El denosumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra RANKL, receptor cuya activación se relacionó con menor supervivencia en individuos con osteosarcoma. Este fármaco parece ser útil para tratar los tumores de células gigantes del hueso y las metástasis óseas dolorosas (incluyendo las de osteosarcoma).

La mifamurtida es un péptido sintético con acciones inmunoestimulantes fuertes, que activa los macrófagos y monocitos en forma importante, con mayor fagocitosis y secreción de interleuquina 6, factor de necrosis tumoral alfa y otras citoquinas. En un estudio en fase III se observó que la adición de este fármaco a la quimioterapia se asociaba con mayor supervivencia a seis años en pacientes con osteosarcoma primario. El sargramostim es un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos que favorece la activación y el reclutamiento de neutrófilos, monocitos y otras células inmunitarias, y si bien su potencial de toxicidad sería bajo, en un estudio en fase II no pareció ser útil para mejorar la supervivencia en sujetos con osteosarcoma o tumor de Ewing. La acción de algunas metaloproteinasas responsables de la degradación de la matriz extracelular que requiere el tumor para crecer se asoció con la tasa de crecimiento tumoral y la aparición de metástasis en osteosarcoma y tumor de Ewing, y niveles altos de VEGF son predictivos de metástasis pulmonares y peor pronóstico; los anticuerpos e inhibidores (como bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib, dasatinib y cediranib) contra este último serían eficaces en algunos niños con sarcoma óseo.

Discusión y Conclusiones

El tratamiento de los sarcomas óseos en los niños es complejo, dado que es necesario realizar terapias multimodales en forma integral. La terapia contra estos tumores debe enfocarse en los procesos implicados en la biología tumoral en lugar de la administración de toxinas a las máximas dosis tolerables, por lo que la comprensión de estos procesos, incluyendo la señalización dentro de las células y las interacciones entre las células y su ambiente, es fundamental. Es necesario considerar la eficacia y la toxicidad de estas intervenciones sobre la base de pruebas preclínicas buenas, y balancear los riesgos y beneficios potenciales de este tipo de fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Pediatría