Eficacia y Seguridad a Largo Plazo del Tratamiento con de la Colitis Ulcerosa

• TITULO : Eficacia y Seguridad a Largo Plazo del Tratamiento con de la Colitis Ulcerosa
• AUTOR : Kamm M, Lichtenstein G, Joseph R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomised Trial of Once-or Twice-Daily MMX Mesalazine for Maintenance of Remission in Ulcerative Colitis
• CITA : Gut 57(7): 893-902, Jul 2008
• MICRO : Se analizó el perfil de seguridad y la eficacia del tratamiento con mesalazina en el mantenimiento del estadio de remisión de la colitis ulcerosa. El régimen de una dosis diaria de 2.4 g demostró no ser inferior al régimen con dos dosis de 1.2 g por día en el seguimiento a 12 meses, con resultados clínicos y endoscópicos similares a los de estudios previos y adecuada adhesión al tratamiento.

Introducción y Objetivos

La mesalazina es el tratamiento estándar en la remisión de la colitis ulcerosa (CU). Su eficacia está comprobada e incluso posee un efecto protector sobre la aparición de cáncer de colon. Sin embargo, la adhesión al tratamiento es deficiente, lo que se asocia con un riesgo cinco veces mayor de reactivaciones de la enfermedad. La información reciente ha demostrado que las principales causas de falta de adhesión por parte de los pacientes son el olvido, la falta de síntomas y el hecho de tomar demasiados fármacos o múltiples dosis diarias.

La mesalazina MMX (Multi Matrix System) es una tableta que contiene 1.2 g del fármaco, cubierto por una película gastroprotectora desarrollada para liberar la droga en el íleon terminal y a lo largo del colon. El presente estudio fue diseñado para comparar una dosis con dos dosis diarias de mesalazina MMX en cuanto a eficacia y seguridad a largo plazo en pacientes con CU en remisión.

Material y Métodos

El estudio incluyó pacientes con un episodio reciente de reactivación de CU provenientes de dos grupos: incorporados directamente después de 8 semanas de tratamiento de la fase aguda e incluidos en los estudios publicados por otros autores (Lichtenstein, Kamm y colaboradores); o luego de un protocolo previo de extensión de tratamiento de fase aguda de 8 semanas con mesalazina MMX en dosis de 2.4 g dos veces al día. Los pacientes fueron considerados en remisión clínica y endoscópica al presentar un puntaje igual o menor de 1 en elDisease Activity Index (DAI) para la CU, con un puntaje de sangrado rectal y frecuencia de deposiciones de 0, y puntaje de evaluación médica y sigmoidoscopia menor o igual a 1. Los pacientes que cumplieron los criterios de remisión o que a juicio del médico tratante presentaron un cuadro lo suficientemente estable fueron considerados para la fase aleatorizada de mantenimiento, que comparó una dosis diaria de mesalazina MMX de 2.4 g con dos dosis de 1.2 g cada una, en un estudio multicéntrico de diseño abierto con seguimiento de 12 meses.

Los criterios principales de valoración del estudio fueron la seguridad y la tolerabilidad de ambos regímenes terapéuticos con mesalazina MMX, considerando los efectos adversos, el tiempo de exposición y el tiempo hasta la interrupción del fármaco. Los efectos adversos fueron divididos en leves, moderados o graves y puntualmente secundarios a la medicación o generales relativos al cuadro clínico y la evolución. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la comparación entre ambos grupos en cuanto a la proporción de pacientes en remisión a los 12 meses, así como la evaluación según el puntaje del DAI de la CU.

Resultados

El seguimiento completo de 12 meses se llevó a cabo en 182 pacientes en el grupo de una dosis diaria y en 195 pacientes en el grupo de dos dosis diarias. Ambos grupos tuvieron características similares, con aproximadamente un 48% de pacientes de sexo masculino y una edad promedio de 42 años.

En forma global, un 37.9% de los participantes presentaron un total de 384 episodios considerados como efectos adversos, la mayoría de los cuales fueron de origen gastrointestinal. La mayor parte de los efectos adversos fueron leves o moderados. Los efectos adversos graves (incapacitantes o que implicaron imposibilidad de trabajar o llevar a cabo actividades habituales) se observaron en 12 pacientes (2.6%). En su mayoría fueron de origen gastrointestinal y fueron observados en 7 individuos, con franco predominio del grupo de una toma diaria (6 pacientes). Sin embargo, sólo uno de los efectos adversos graves fue considerado secundario al uso de mesalazina, el cual fue un aumento de los niveles de transaminasas. De los 76 eventos adversos secundarios a la medicación, observados en 47 pacientes (10.2%), no hubo diferencias significativas entre los grupos.

La mesalazina fue interrumpida en 21 pacientes que experimentaron 23 efectos adversos, sin diferencias significativas entre los grupos. La mayoría de estos efectos fueron de origen gastrointestinal.

No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en el tiempo de exposición y el tiempo hasta la interrupción del fármaco.

El 78.1% de los pacientes del grupo de una dosis diaria y el 82.3% del grupo de dos dosis diarias presentaban remisión clínica y endoscópica, según los criterios establecidos al momento del ingreso a la fase de mantenimiento. A los 12 meses, el 64.4% y el 68.5%, respectivamente, continuaron en remisión, sin diferencias significativas entre ambos grupos. En un análisis retrospectivo del subgrupo de pacientes que cumplieron los criterios de remisión al ingreso, un 67.8% y 72.3% continuaron en remisión a los 12 meses (p = 0.359).

De los pacientes reclutados desde los estudios de Lichtenstein, Kamm y colaboradores, un 75.8% presentaron a los 12 meses criterios de remisión, en comparación con sólo un 55.9% de los pacientes ingresados desde el protocolo de extensión de tratamiento de 8 semanas (p < 0.0001). En el análisis retrospectivo del subgrupo que cumplió con los criterios de remisión al ingreso, el análisis de la ruta de ingreso a la fase de mantenimiento también presentó diferencias significativas, con un 80.7% de pacientes en remisión a los 12 meses en el grupo de estudios contra un 59.7% en el grupo por protocolo (p < 0.0001). Sin embargo, el análisis comparativo de ambos regímenes terapéuticos (una dosis frente a dos dosis diarias), tanto en los pacientes provenientes de los estudios de Lichtenstein, Kamm y colaboradores como en los ingresados luego del protocolo de extensión de 8 semanas, no presentó diferencias significativas.

Finalmente, el grupo de pacientes ingresados al estudio sin cumplir los criterios de remisión presentaron menor tasa de remisión a los 12 meses (52.1% en el grupo con una dosis diaria y 51.2% enb el grupo con dos dosis diarias). En el análisis de subgrupos no se observaron diferencias significativas según la ruta de ingreso ni comparando ambos regímenes terapéuticos. El 88.9% de los participantes tratados con una dosis diaria y el 93% de los tratados con dos, no presentaron recaídas.

Discusión

En estudios previos se han demostrado buenos resultados con mesalazina en el tratamiento de la CU en remisión. Sin embargo, la información carece de seguimiento a largo plazo y los criterios de remisión utilizados son heterogéneos. El presente estudio fue el primero en analizar la eficacia y seguridad del tratamiento con mesalazina MMX, con un seguimiento a 12 meses. El análisis demostró un buen perfil de tolerabilidad y baja tasa de suspensión del tratamiento, con una adhesión mayor del 80% a los 12 meses. Los efectos adversos, poco frecuentes y principalmente de gravedad leve o moderada, fueron en su gran mayoría gastrointestinales y secundarios al cuadro clínico subyacente más que a la medicación en estudio. Sólo un efecto adverso garve (prueba de función hepática anormal) fue considerado secundario a la mesalazina y obligó a la suspensión del fármaco.

El análisis de eficacia también demostró buenos resultados, con una tasa de remisión elevada a los 12 meses. Al considerar particularmente a los pacientes que cumplieron los estrictos criterios de remisión al momento de la distribución aleatoria, ambos regímenes terapéuticos lograron, a los 12 meses, aproximadamente un 70% de estabilidad clínica y endoscópica.

En cuanto a la comparación de ambos regímenes terapéuticos, el estudio cumplió su objetivo de demostrar la no inferioridad del tratamiento con una dosis con respecto a dos dosis diarias. La investigación no incluyó una rama placebo por cuestiones éticas, dada la eficacia probada de la mesalazina en este grupo de pacientes. La no inferioridad de una dosis diaria, en comparación con el régimen de dos dosis diarias, cobra importancia fundamental dada su repercusión en la adhesión al tratamiento.

Conclusiones

El tratamiento con mesalazina MMX en una dosis diaria de 2.4 g presenta un perfil de eficacia y seguridad similar al régimen de dos dosis diarias de 1.2 g en el mantenimiento del estadio de remisión de la CU.

 

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología