Una Alternativa Terapéutica para el Asma en los Sujetos de Edad Avanzada

• TITULO : Una Alternativa Terapéutica para el Asma en los Sujetos de Edad Avanzada
• AUTOR : Ye Y, Kim S, Park H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Addition of Montelukast to Low-Dose Inhaled Corticosteroid Leads to Fewer Exacerbations in Older Patients Than Medium-Dose Inhaled Corticosteroid Monotherapy
• CITA : Allergy Asthma Immunology Research 7(5): 440-448, Sep 2015
• MICRO : En los enfermos de edad avanzada con asma mal controlada a pesar del uso de dosis bajas de corticoides inhalatorios, el agregado de montelukast se asocia con menos exacerbaciones asmáticas en comparación con la monoterapia con corticoides inhalatorios en dosis intermedias.

Introducción

El asma es una enfermedad muy frecuente en todo el mundo; afecta a individuos de todas las edades y se asocia con consecuencias muy desfavorables para los sistemas de salud. La prevalencia de asma en las personas de edad avanzada es del 6% al 17%, similar o más alta respecto de la registrada en adultos más jóvenes. Debido al incremento de la población de edad avanzada, el abordaje adecuado del asma en los pacientes seniles asume, en la actualidad, un papel decisivo.

Los enfermos de edad avanzada suelen presentar simultáneamente otras enfermedades, de modo que el tratamiento antiasmático debe adaptarse en función de las condiciones generales del paciente. Asimismo, los fármacos antiasmáticos se asocian con más efectos adversos en los pacientes añosos, un aspecto que afecta considerablemente el control del asma.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas; la hiperreactividad bronquial y la obstrucción bronquial son los hallazgos característicos. Los agentes para el control del asma, como los corticoides inhalatorios (CI) y los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT), reducen la inflamación bronquial, mejoran la función respiratoria, evitan las exacerbaciones agudas, disminuyen los síntomas y atenúan la hiperreactividad bronquial. Según las recomendaciones vigentes, los ARLT representan una alternativa terapéutica al uso de CI en los pacientes con asma leve. Cuando los CI no son suficientes para controlar la enfermedad, el agregado de ARLT induce alivio sintomático. Si bien el agregado de montelukast (un ARLT) al tratamiento con CI sería inferior en eficacia al agregado de agonistas beta 2 adrenérgicos de acción prolongada (BAAP) en los adultos o niños con asma, los efectos de estas combinaciones farmacológicas en los individuos de edad avanzada se conocen poco.

Los CI pueden agravar la diabetes, la osteoporosis, las cataratas y los trastornos musculoesqueléticos en los pacientes ancianos, de modo que estos agentes deben utilizarse en la menor dosis posible. En este contexto, la combinación de ARLT y dosis bajas de CI podría ser particularmente útil. Cabe destacar que el objetivo del tratamiento incluye no sólo el control de los síntomas y la mejoría de la función pulmonar, sino también la reducción de la inflamación y el incremento del rendimiento físico.

En el presente trabajo, los autores compararon la eficacia del agregado de montelukast al tratamiento con dosis bajas de budesonida, respecto de la terapia con dosis moderadas de budesonida en términos del control del asma, definido según las pautas de laGlobal Initiative for Asthma(GINA) y los resultados delAsthma Control Test(ACT), la calidad de vida específica para el asma (asthma-specific quality of life[AQoL]) y las células inflamatorias en esputo. Con la finalidad de determinar las correlaciones entre la función física, la depresión y el control del asma en los enfermos de edad avanzada se aplicaron escalas de funcionamiento físico (Physical Functioning Scales[PFS]) y se determinaron los puntajes de depresión (Geriatric Depression Score[GDS]) al inicio y al final del estudio.

Pacientes y Métodos

Fueron evaluados pacientes de 60 a 75 años, con antecedentes de asma de más de seis meses antes del reclutamiento, en función de los síntomas (tos, sibilancias, disnea y dificultades para respirar), la reversibilidad de la obstrucción bronquial (aumento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF₁] de más del 12% y mayor de 200 ml, en respuesta a la inhalación de broncodilatadores) y la hiperreactividad de las vías aéreas (reducción del VEF₁en un 20% en respuesta a la inhalación de metacolina en concentración por debajo de 16 mg/ml [PC20]). Los pacientes debían estar tratados con CI (400 µg diarios de budesonida o equivalentes) o con combinaciones de budesonida en dosis bajas (250 µg por día) más BAAP desde más de un mes antes del reclutamiento.

La investigación tuvo un diseño abierto, multicéntrico, aleatorizado y prospectivo; los enfermos fueron reclutados entre 2011 y 2012 en cinco hospitales universitarios de Corea del Sur. Durante las primeras cuatro semanas del estudio, los enfermos fueron tratados con 400 µg diarios de budesonida; luego, los pacientes sin control del asma según los criterios de la GINA fueron asignados al tratamiento con budesonida en dosis de 800 µg por día (B800) o a budesonida en dosis de 400 µg por día más 10 mg de montelukast (B/M) por día durante 12 semanas. Las PFS, la GDS y la prueba de la caminata de seis minutos se realizaron al final de las primeras cuatro semanas del estudio y al final de éste. Los pacientes completaron planillas diarias que permitieron conocer los síntomas diurnos, los síntomas nocturnos y la utilización de medicación de rescate. Las pruebas de función pulmonar, los estudios en esputo y las valoraciones del ACT y de la AQoL se realizaron cada cuatro semanas, durante el período de tratamiento.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de sujetos que alcanzaron los criterios definitorios de control del asma, según la GINA, al final de las 12 semanas de terapia. El control de la enfermedad se definió en relación con los síntomas y el uso de medicación de rescate en las cuatro semanas previas y la normalidad de las pruebas de función pulmonar (VEF₁igual o superior al 80%).

Los cambios en el porcentaje de eosinófilos y neutrófilos en esputo, la frecuencia de efectos adversos locales, el intervalo hasta la primera semana con buen control del asma, los índices de exacerbaciones asmáticas que motivaron el tratamiento con corticoides por vía oral (10 mg de prednisolona o equivalentes por día, durante tres días consecutivos como mínimo) y los índices de internaciones y consultas de urgencia por síntomas asmáticos fueron criterios secundarios de valoración. Se prestó especial atención a los efectos adversos locales, como la candidiasis oral, la odinofagia, los cambios en la voz, el malestar laríngeo y la tos paroxística luego de la aplicación de la medicación por vía inhalatoria.

El margen de no inferioridad del tratamiento combinado, respecto de la terapia con B800, fue de 17.2%; el cual se aplicó en la población por protocolo (PP). La falta de inferioridad se estableció cuando el límite inferior del intervalo de confianza (IC) del 97.5% para la diferencia en el porcentaje de pacientes con buen control del asma en el grupo de terapia combinada fue superior al margen de no inferioridad (-17.2%). Las comparaciones estadísticas entre los grupos se realizaron con pruebas de lat, de McNemar y de Fisher, según el caso. El intervalo hasta la primera semana con asma bien controlada se estimó con curvas de Kaplan-Meier.

Las correlaciones entre los cambios del ACT y otras variables, como el VEF₁, la PFS y la GDS, se analizaron con coeficientes de Spearman.

Resultados

Setenta pacientes fueron asignados al tratamiento con B/M y otros 70, a la terapia con B800; 128 enfermos completaron las 12 semanas del estudio. No se registraron diferencias entre los grupos en las características basales y la valoración geriátrica.

En la PP, el porcentaje de enfermos con asma bien controlada al final del tratamiento fue del 36.9% y del 34.9% en los grupos de B/M y B800, respectivamente; se confirmó la falta de inferioridad del tratamiento con B/M, respecto de la terapia con B800 (diferencia del tratamiento de 2%; IC del 97.5%: -16.2% a 20.2%). El límite inferior del IC del 97.5% estuvo por encima del margen de no inferioridad, de -17.2% (p < 0.001). En la población con intención de tratamiento se observaron los mismos resultados.

Después de las primeras cuatro semanas del estudio, durante las cuales los pacientes recibieron budesonida, en dosis de 400 µg por día, el 1.4% y el 2.9% de los sujetos asignados a B800 y B/M, respectivamente, tuvieron control del asma. No se registraron diferencias significativas en los índices de asma bien controlada entre los grupos en las semanas 4 (35.8% y 35.1% en los grupos de B/M y B800, respectivamente) y 8 (27.7% y 26.6% en el mismo orden). En ambos grupos de terapia se alcanzó la estabilidad en el estado de control del asma después de las primeras cuatro semanas de terapia, respecto de los registros basales. Sin embargo, el porcentaje de pacientes con asma no controlada siguió siendo más bajo entre las semanas 4 y 8 (24.5% a 13.8% en el grupo de B/M y 35.1% a 23.4% en el grupo de B800, p < 0.001, respectivamente), y entre las semanas 8 y 12 (13.8% a 6.2% y 23.4% a 15.9%, en el mismo orden; p < 0.001) en los dos grupos. El tiempo que transcurrió hasta la primera semana con buen control del asma fue similar en los dos grupos.

Los valores promedio basales del ACT fueron similares en ambos grupos. Durante el período de tratamiento no se registraron diferencias significativas en los puntajes, entre los grupos. No se comprobaron interacciones significativas entre los grupos de terapia y el tiempo (p = 0.904).

Sin embargo, el porcentaje de enfermos con puntajes del ACT < 20 al final del tratamiento fue sustancialmente más alto en el grupo de B800, en comparación con el grupo de B/M (56.3% y 35.4%, respectivamente; p = 0.022).

Entre los pacientes con asma no controlada al inicio (ACT < 20 puntos), el 46.9% de los enfermos asignados a B/M y el 15.2% de los pacientes tratados con B800 tuvieron un puntaje de 20 o más alto después de las 12 semanas de tratamiento (p = 0.012).

No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en los cambios en el recuento de eosinófilos y neutrófilos en esputo ni en las variables espirométricas. Tampoco se observaron correlaciones importantes entre las modificaciones del ACT y los cambios en los puntajes totales de la PFS (coeficiente de correlación de 0.132; p = 0.136)/GDS [-0.073; p = 0.418]/VEF₁como porcentaje del valor esperado [0.150; p = 0.093]) antes y después del tratamiento.

Sin embargo, el puntaje total de la PFS se incrementó significativamente en el grupo de B/M, en comparación con el grupo de B800 (0.95 y -4.22, respectivamente; p = 0.021); las diferencias obedecieron esencialmente a los cambios en el dominio de movilidad. No se encontraron correlaciones entre los cambios en la distancia de caminata en seis minutos y el ACT durante el estudio.

Los modelos de regresión de variables múltiples revelaron que los pacientes con asma bien controlada y con asma parcialmente controlada, respecto de los individuos con asma no controlada, tuvieron un índice de masa corporal (IMC) significativamente más bajo y mejoras más importantes del VEF₁, en la distancia de caminata de seis minutos y en los dominios de movilidad y de cuidados personales de la PFS.

Se registraron 28 episodios de exacerbaciones asmáticas en el grupo de B800 y 14 eventos entre los pacientes asignados a B/M. Las exacerbaciones que motivaron el tratamiento con corticoides por vía oral fueron considerablemente más frecuentes en los pacientes tratados con B800, en comparación con los sujetos asignados a B/M (p = 0.036).

Los índices de adhesión a la terapia fueron similares en los dos grupos; tampoco se registraron diferencias entre los grupos en la incidencia de efectos adversos locales. Sin embargo, la odinofagia asociada con el uso del inhalador fue considerablemente más frecuente en los pacientes que recibieron B800, en comparación con los enfermos del grupo B/M. Los cambios en la GDS, respecto de los valores basales, fueron significativamente más importantes en los pacientes con odinofagia, respecto de aquellos sin este síntoma (p = 0.015). Por el contrario, las modificaciones en el VEF₁y en el ACT no difirieron en relación con la presencia de efectos adversos locales.

Discusión

Por primera vez, en el presente estudio se analizaron los efectos del agregado de montelukast al tratamiento con dosis bajas de CI en pacientes de edad avanzada con asma leve. Diversos trabajos clínicos demostraron que la terapia combinada con montelukast y CI es más eficaz respecto de la monoterapia con CI, en términos de la reducción de las exacerbaciones asmáticas y la utilización de BAAC.

Sin embargo, la mayoría de los estudios fueron realizados con niños o adultos de menos edad. Los resultados de esta investigación indican que el agregado de montelukast a la terapia con 400 µg diarios de budesonida, en los enfermos con asma leve definida según las pautas GINA, es una modalidad terapéutica similar en eficacia al uso del doble de dosis de budesonida, en términos del control del asma. En una revisión sistemática reciente, el agregado de montelukast al tratamiento con CI mejoró el control del asma leve a moderada, respecto del uso aislado de CI.

Los cambios en el ACT, la PFS, el VEF₁como porcentaje del valor esperado y en la distancia de caminata de seis minutos, como también el IMC basal se relacionaron, de manera significativa con el control del asma, según las definiciones del GINA. Por lo tanto, la consideración del ACT y de la PFS sería particularmente útil para conocer la respuesta al tratamiento. La información en conjunto sugiere que los enfermos de edad avanzada responden menos al aumento de la dosis de CI; en un trabajo previo, hasta el 35% de los pacientes con asma no respondieron al tratamiento con CI. Cabe recordar, además, que el uso de fármacos por vía inhalatoria es particularmente problemático en los pacientes añosos.

En conclusión, el agregado de montelukast al tratamiento con dosis bajas de CI durante 12 semanas representa una buena alternativa terapéutica al uso de dosis más altas de CI en los enfermos de edad avanzada, con asma mal controlada a pesar del uso de dosis bajas de CI. El IMC elevado se asocia con menor control del asma en este grupo de pacientes, independientemente de la modalidad terapéutica. En opinión de los autores, la monitorización regular con el ACT y la PFS podría ser útil para predecir el control del asma en respuesta a las drogas antiasmáticas, en las personas de edad avanzada.

Especialidad: Alergia - Bibliografía - Geriatría - Neumonología