Efectos del Montelukast en los Pacientes con Asma no Controlada y Rinitis Alérgica

• TITULO : Efectos del Montelukast en los Pacientes con Asma no Controlada y Rinitis Alérgica
• AUTOR : Keith P, Koch C, Mclvord R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Montelukast as Add-on Therapy With Inhaled Corticosteroids or Inhaled Corticosteroids and Long-Acting Beta-2-Agonist in the Management of Patients Diagnosed With Asthma and Concurrent Allergic Rhinitis (The RADAR Trial)
• CITA :  Canadian Respiratory Journal 1617-31, May 2009
• MICRO : En los pacientes con rinitis alérgica y asma no controlada, a pesar del tratamiento con corticoides inhalatorios o con corticoides inhalatorios más agonistas beta dos adrenérgicos de acción prolongada, el agregado de montelukast mejora los síntomas de ambas enfermedades y la calidad de vida.

Introducción

La prevalencia de asma ha aumentado en todo el mundo en las últimas décadas; actualmente se estima que alrededor de 300 millones de personas padecen asma, con una frecuencia del 4% al 11%, en tanto que la prevalencia de rinitis es del 10% al 30%. Aproximadamente el 80% de los pacientes con asma tienen también rinitis alérgica (RA) y se ha visto que los enfermos con asma y RA tienen índices más altos de exacerbaciones asmáticas y realizan más consultas de urgencia, en comparación con los sujetos con asma, sin RA. Por lo tanto, el abordaje de los pacientes con asma y RA es particularmente complejo.

A pesar del uso de medicación de control, especialmente corticoides inhalatorios (CI), un porcentaje considerable de pacientes con asma permanece con mal control de la enfermedad. Los CI representan la terapia antiasmática de primera línea; en un trabajo reciente, el uso precoz de CI en dosis bajas redujo en un 44% el índice de exacerbaciones asmáticas graves. Incluso así, una proporción sustancial de enfermos permanecen con síntomas a pesar del uso de CI, una situación que puede obedecer a la eficacia limitada de los CI en dosis bajas, utilizados de manera aislada, o a la escasa adhesión al tratamiento.

Según las normativas vigentes, los CI representan la primera línea terapéutica para el asma leve no controlada; los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT) son una alternativa válida en los enfermos que persisten sintomáticos, como también en los pacientes que rechazan el uso de CI.

El montelukast es un ARLT que se administra por vía oral, una vez por día; diversos estudios demostraron que en los pacientes con asma mal controlada a pesar de la terapia con CI, el agregado de una segunda droga se asocia con beneficios clínicos más importantes, en comparación con el aumento de la dosis del CI.

El SingulaiR in Asthma anD Allergic Rhinitis (RADAR) fue un estudio en fase IV destinado a conocer la eficacia del montelukast, agregado al tratamiento con CI o CI más agonistas beta dos adrenérgicos de acción prolongada (BAAP), en pacientes con asma no controlada y RA. Los cambios en la calidad de vida y el nivel de satisfacción, referido por los pacientes y los profesionales, fueron criterios secundarios de valoración.

Pacientes y Métodos

La investigación en fase IV, prospectiva y multicéntrica abarcó pacientes con asma tratados con CI en forma de monoterapia o en combinación con BAAP. El ensayo incluyó una fase de evaluación destinada a conocer la prevalencia de RA y de asma no controlada y una segunda fase, de tratamiento, en la cual los pacientes con síntomas no controlados recibieron montelukast. Para esta última fase se aplicó un diseño abierto y prospectivo; los enfermos que aceptaron participar fueron tratados con montelukast, durante 8 semanas.

En la primera fase se evaluaron pacientes de 15 años o más (o 18 años o más en Quebec), con diagnóstico de asma desde al menos 6 meses antes. Los enfermos debían presentar RA desde, por lo menos, un año antes y un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) del 80% o más del valor esperado; además, debían estar tratados con CI o CI (en cualquier dosis) más BAAP y debían reunir dos o más criterios de asma no controlada según las Canadian Asthma Consensus Guidelines.

Todos los enfermos que reunieron dichos criterios de inclusión recibieron 10 mg diarios de montelukast por vía oral durante 8 semanas. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control del asma según las mismas directrices. La proporción de enfermos con asma bien controlada, es decir con 0.75 puntos o menos en el Asthma Control Quesionnaire (ACQ), una escala de 7 secciones que permite conocer la frecuencia y la gravedad de los síntomas de asma (la disminución de 0.5 puntos o más se considera clínicamente significativa), los cambios absolutos y en porcentaje del ACQ, las modificaciones en la calidad de vida relacionada con la RA, valorada con el Mini Rhinoconjuctivitis Quality of Life Questionnaire (MiniRQLQ, los cambios de 0.7 puntos o más se consideran clínicamente significativos) y el nivel de satisfacción de los padres y los profesionales fueron los criterios secundarios de valoración.

Las comparaciones entre los grupos de pacientes según la dosis de CI se efectuaron con modelos ANOVA, pruebas de chi al cuadrado, de la t y de McNemar-Bowker, según el caso. Debido a que el estudio se realizó en el ámbito de la práctica diaria, los análisis se realizaron en la población con intención de tratamiento.

Resultados

El estudio se llevó a cabo entre 2007 y 2008; durante ese período, 72 profesionales reclutaron 1020 pacientes, 1004 de los cuales se incluyeron en la primera fase y 319 enfermos, de 54 centros, reunieron los criterios para participar en la fase de tratamiento. El 94.4% de ellos (n = 301) completó el estudio.

Fase de investigación

Un total de 414 (41.2%), 434 (22.4%), 103 (10.3%) y 26 (2.6%) participantes estaban tratados con CI, CI más BAAP, ARLT y BAAP, respectivamente. Mediante un cuestionario de 7 preguntas específicas se conoció el perfil del asma: 518 pacientes (51.6%) refirieron tos, sibilancias, taquipnea o molestias torácicas en 4 o más oportunidades en la semana previa; 405 (40.3%) enfermos refirieron despertares nocturnos como consecuencia del asma una o más veces en la semana anterior; 381 sujetos (37.9%) presentaron limitaciones para las actividades físicas por el asma en la semana anterior, y 214 enfermos (21.3%) tuvieron una exacerbación asmática en los tres meses previos. El índice de ausentismo escolar o laboral en la semana previa fue del 8.7%; el 38.1% de los pacientes habían utilizado medicación de rescate 4 o más veces en la semana anterior y el 20.6% de los participantes había aplicado inhalaciones adicionales de la medicación de control en la última semana. El 72.5% de los pacientes (n = 728) refirió, al menos, uno de los síntomas mencionados. Mediante un cuestionario de 14 preguntas específicas se constató que el 85.5% de los pacientes (n = 858) presentaba síntomas de RA.

Fase de terapia

El CI utilizado con mayor frecuencia fue la fluticasona (32.9% de los pacientes), seguida por budesonida (8.9% de los enfermos). La combinación de CI más BAAP más usada fue la de budesonida más formoterol (24.9%), seguida por la combinación de propionato de fluticasona más salmeterol (23.6% de los casos).

El control del asma se determinó según las pautas de las Canadian Asthma Consensus Guidelines; este parámetro pudo ser evaluado en 312 enfermos. Al inicio, la manifestación asmática referida con mayor frecuencia fueron los síntomas diurnos 4 o más días en la última semana (86.4% de los enfermos tratados con CI y 83.7% de los pacientes que usaban CI más BAAP).

Los cambios en los 8 síntomas analizados fueron estadísticamente significativos en la octava semana, respecto de los registros basales (p < 0.015 en todos los casos). Las diferencias entre los grupos de CI y de CI más BAAP fueron similares para todos los síntomas asmáticos, al inicio y en la valoración de la octava semana; la única excepción fue la utilización de agonistas beta dos adrenérgicos de acción corta (BAAC) 4 veces o más en la última semana: 72.7% en el grupo de CI, respecto del 51% en el grupo de CI más BAAP (p < 0.001). Entre los 312 enfermos con asma mal controlada al inicio, en la semana 8, 72 sujetos (23.9%) persistieron en ese estado: 40 pacientes (26.5%) en el grupo de CI y 32 enfermos (21.9%) en el grupo de CI más BAAP.

Los porcentajes de enfermos con asma bien controlada (puntaje del ACQ de 0.75 o más bajo) en el grupo de CI, en la semana 8, fueron de 65.5%, 44% y 42.9% en relación con el uso de dosis bajas, intermedias y altas de CI, respectivamente (p = 0.029). En estos pacientes se comprobó un descenso clínicamente relevante y estadísticamente significativo del ACQ de 1.17 ± 1.01 puntos en la octava semana (p < 0.001). Los cambios y el porcentaje de modificación en el puntaje del ACQ para los pacientes tratados con dosis bajas, intermedias y altas de CI también fueron importantes, en términos clínicos y estadísticos.

Los porcentajes de enfermos tratados con CI más BAAP con asma bien controlada en la octava semana fueron de 52.8%, 54.2% y 50% en los sujetos que recibían dosis bajas, intermedias y altas de CI, respectivamente (p = 0.972). En estos pacientes se comprobó una disminución clínicamente importante y estadísticamente significativa del ACQ de 1.07 ± 0.99 puntos en la octava semana, respecto de los registros basales (p < 0.001). Se observaron modificaciones similares, en los promedios y en el porcentaje de cambio del ACQ, respecto de los observados en el grupo de CI. En la totalidad de los pacientes se comprobó una reducción clínicamente importante y estadísticamente significativa de 1.11 ± 1 puntos (p < 0.001).

Los cambios en el MiniRQLQ para los dos grupos de CI superaron la mejoría de 0.70 puntos o más, en el puntaje global y en los dominios individuales. Los enfermos del grupo de CI presentaron una disminución promedio del MiniRQLQ global de 1.45 ± 1.35 puntos, similar a la registrada en el grupo de CI más BAAP (-1.45 ± 1.37). Las reducciones fueron significativas al considerar las distintas dosis de CI, el MiniRQLQ global y las secciones individuales; la única excepción ocurrió en el grupo de CI en dosis altas más BAAP, en el cual las disminuciones de los puntajes no alcanzaron significado estadístico.

En la totalidad de la muestra se comprobó una reducción clínicamente y estadísticamente importante del puntaje global del MiniRQLQ, con un descenso promedio de 1.45 ± 1.35 puntos (p < 0.001). Asimismo, se observaron descensos sustanciales en todos los dominios del cuestionario, con una disminución promedio de 1.53 ± 1.51 puntos en la sección de actividades, de 1.67 ± 1.74 en el dominio de problemas prácticos, de 1.67 ± 1.56 en el dominio de síntomas nasales, de 1.20 ± 1.65 en la sección de síntomas oculares y de 1.35 ± 1.53 en el dominio de los restantes síntomas (p < 0.001 en todos los casos).

Al ser interrogados acerca del nivel de satisfacción con el tratamiento antiasmático basal, los índices de insatisfacción al inicio fueron del 74.7% y del 60.8% en los grupos de CI y de CI más BAAP, respectivamente, tanto que los niveles de satisfacción fueron del 25.3% y 39.2% en el mismo orden. Luego del agregado de montelukast a la terapia de base durante 8 semanas, los índices de satisfacción fueron del 79.5% y 82.8% en los grupos de CI y de CI más BAAP, en ese orden. Globalmente, el 32.3% de los enfermos refirieron estar satisfechos con la terapia con CI al inicio y el 81.7% lo estuvo luego del agregado de montelukast, durante 8 semanas (p < 0.001). Los índices referidos por los profesionales fueron similares a los comunicados por los pacientes.

El montelukast se toleró bien; no se registraron efectos adversos graves. Se produjeron 13 efectos adversos no graves en 11 pacientes (3.5); los efectos adversos más frecuentes, por sistema comprometido, fueron los respiratorios, los torácicos, los mediastinales y los gastrointestinales.

Discusión

Los pacientes con asma presentan limitaciones físicas, emocionales, sociales y profesionales. Las consecuencias adversas del asma son aún más importantes cuando la enfermedad no está bien controlada. Según las normativas del National Asthma Education and Prevention Program, la terapia antiasmática tiene por objetivos lograr el control de los síntomas de la enfermedad, normalizar la función respiratoria, evitar la sintomatología crónica y las exacerbaciones agudas y alcanzar los máximos beneficios con el mejor perfil de seguridad posible.

Los cisteinil leucotrienos tienen una participación fisiopatogénica importante en el asma y la RA, de modo que el tratamiento con ARLT podría ser particularmente beneficioso en los enfermos con asma y RA y, de hecho, diversos trabajos demostraron que el montelukast mejora los síntomas, en pacientes con RA estacional y asma.

En el presente trabajo, el 85.5% de los enfermos con asma presentaron RA, de modo que se confirmó que la RA es una de las enfermedades concomitantes más frecuentes. El tratamiento con montelukast, durante 8 semanas, mejoró los síntomas asmáticos y los asociados con la RA. El control del asma se alcanzó tanto al considerar los criterios de las normativas canadienses, como también al aplicar el ACQ; la falta de diferencias significativas en los enfermos que recibían CI en altas dosis y BAAP pudo obedecer al escaso número de pacientes en este subgrupo. El tratamiento fue seguro y se toleró bien.

En conclusión, en los enfermos con RA y asma no controlada, el agregado de montelukast durante 8 semanas permite alcanzar el control de la enfermedad (independientemente del tratamiento de base con CI o con CI más BAAP) y mejorar los síntomas de la RA y la calidad de vida relacionada con ésta.

Especialidad: Alergia - Bibliografía - Neumonología