Utilidad del Montelukast en los Niños de 2 a 5 Años con Asma Persistente

• TITULO : Utilidad del Montelukast en los Niños de 2 a 5 Años con Asma Persistente
• AUTOR :  Knorr B, Franchi L, Bratton D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Montelukast, A Leukotriene Receptor Antagonist, for the Treatment of Persistent Asthma in Children Aged 2 to 5 Years
• CITA : Pediatrics 108(3): 1-10, Sep 2001
• MICRO : El tratamiento de los niños de 2 a 5 años con asma persistente con 4 mg diarios de montelukast, un antagonista de los receptores de los leucotrienos, por vía oral es eficaz, seguro y se tolera bien, tal como se ha referido en los adultos y en los pacientes de 6 a 14 años.

Introducción

En la mayoría de los enfermos, el asma comienza en el transcurso de los primeros 3 años de vida y la prevalencia más alta se registra antes de los 6 años. Los fármacos disponibles para el tratamiento del asma en este grupo etario suelen asociarse con un índice terapéutico reducido (teofilina, agonistas beta dos adrenérgicos por vía oral y corticoides inhalatorios [CI]), sus niveles séricos deben ser monitorizados regularmente (teofilina), deben administrarse varias veces por día (cromoglicato) o son difíciles de usar (CI). A pesar de estas limitaciones, en los niños de corta edad, la valoración de la utilidad de nuevas opciones terapéuticas es difícil; por ejemplo, para los estudios farmacocinéticos se requieren múltiples muestras de sangre, en tanto que la medición de la función pulmonar y de los síntomas es particularmente problemática.

Los agentes modificadores de los leucotrienos (antagonistas de los receptores de los leucotrienos [ARLT] e inhibidores de la 5-lipooxigenasa) representan la primera clase nueva de fármacos, creada en las últimas dos décadas. El montelukast, el pranlukast y el zafirlukast bloquean la acción de los cisteinil leucotrienos (C-LT), en tanto que el zileuton inhibe su síntesis; los C-LT son importantes mediadores inflamatorios involucrados en la fisiopatogenia del asma, mediante la inducción de obstrucción bronquial, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular, migración de los eosinófilos a las vías aéreas y proliferación de las células de músculo liso. Los corticoides no parecen útiles para suprimir la síntesis o la liberación de los C-LT.

El montelukast es un fuerte ARLT; en diversos estudios, este fármaco, administrado una vez por día, redujo los síntomas asmáticos en niños (de 6 años o más) y adultos con asma. En esos trabajos, el montelukast se asoció con un perfil de tolerabilidad similar al del placebo. En otros ensayos, el montelukast también fue eficaz para atenuar el espasmo bronquial inducido por el ejercicio.

El objetivo del presente estudio en fase III, de 12 semanas de duración, fue determinar el perfil de seguridad del montelukast (en dosis de 4 mg/día, una vez a la noche), en niños de 2 a 5 años con asma.

Pacientes y Métodos

Inicialmente se analizaron 1148 enfermos de 2 a 5 años con asma diagnosticada por el profesional (al menos tres episodios de síntomas asmáticos, por ejemplo tos, sibilancias y dificultad para respirar, en el año previo al estudio). Asimismo, fue requisito que los enfermos presentaran un puntaje total de síntomas asmáticos (PTSA) de 1 o más alto de 24 puntos posibles, durante al menos 8 días de los 15 días de preinclusión, durante los cuales los enfermos recibieron placebo. Se determinaron los niveles de inmunoglobulina (IgE) total y de IgE específica para epitelio de perro y gato, cucaracha, Alternaria alternata, ácaros del polvo doméstico, mediante RAST(radioallergosorbent test). En alrededor del 50% de los participantes se permitió el uso simultáneo de CI o corticoides en nebulización o de cromoglicato por vía inhalatoria, en dosis estable desde al menos un mes antes del estudio. Durante la investigación, los pacientes pudieron utilizar agonistas beta dos adrenérgicos de acción corta, por vía oral, inhalatoria o en nebulización, como medicación de rescate. También se permitió el uso de corticoides por vía oral en el contexto de las exacerbaciones asmáticas.

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos; se llevó a cabo, entre 1997 y 1999, en numerosos centros de los Estados Unidos, África, Australia, Europa, América del Norte y América del Sur. Se compararon los efectos clínicos del tratamiento con montelukast en dosis de 4 mg diarios (comprimidos masticables), respecto del placebo. La medicación de administró por la noche. El ensayo abarcó dos semanas de preinclusión, durante las cuales los enfermos recibieron placebo a simple ciego, y 12 semanas de terapia a doble ciego.

El centro coordinador efectuó un análisis preliminar de seguridad en la sexta semana de terapia. En el presente artículo se comunican los resultados obtenidos en la totalidad de la cohorte, es decir, 689 enfermos.

Dos veces por día, los padres completaron planillas para el registro de los síntomas diurnos y nocturnos, la utilización de medicación de rescate y el uso de recursos médicos como consecuencia del agravamiento del asma. El puntaje total de síntomas asmáticos diurnos (PTSAD) fue el promedio de los puntajes de gravedad de 4 manifestaciones clínicas (tos, sibilancias, dificultades para respirar y limitaciones para las actividades cotidianas), cada uno de ellos valorado en escalas de 6 puntos. Los síntomas nocturnos (tos) se reflejaron con escalas de 5 puntos. Los días sin asma fueron aquellos durante los cuales los enfermos no tuvieron ningún síntoma de asma durante el día y la noche, no utilizaron medicación de rescate y no presentaron agravamiento del asma que requiriera el uso de corticoides por vía oral o que motivara consultas de urgencia.

El control del asma fue valorado por los profesionales y los progenitores, al final de las 12 semanas del estudio, en escalas de 7 puntos (3 puntos a -3 puntos, desde una mejoría importante hasta el agravamiento sustancial, respectivamente).

Los padres completaron un cuestionario de calidad de vida, específico para el asma, previamente validado en pacientes de 7 a 17 años; las escalas de 7 puntos se completaron inmediatamente antes de la asignación al tratamiento y a las 6 y 12 semanas de terapia. Los autores recuerdan que el cuestionario fue diseñado para conocer las interferencias de los síntomas de asma en las actividades diarias y las emociones de los padres (4 y 9 preguntas, respectivamente). Se efectuaron valoraciones completas de la seguridad del tratamiento (cambios clínicos y bioquímicos y efectos adversos).

Las variables exploratorias de eficacia (síntomas diurnos de asma, síntomas nocturnos de asma, utilización diaria de broncodilatadores de rescate, días sin asma, frecuencia de exacerbaciones asmáticas, valoración global realizada por los padres y los profesionales, calidad de vida de los padres y recuento periféricos de eosinófilos) se analizaron en la población con intención de tratar, es decir en los enfermos con valoraciones basales y con, al menos, una evaluación posterior a la asignación al tratamiento. Los datos basales fueron aquellos que se registraron en los 15 días iniciales del estudio, en el contexto de la administración de placebo. Las comparaciones se realizaron con modelos de varianza o covarianza, con el promedio de los cuadrados mínimos y con pruebas de Fisher, según el caso.

Resultados

Un total de 228 y 461 pacientes fueron asignados a placebo o montelukast, respectivamente; alrededor del 60% era de sexo masculino y el 60% era de raza blanca. El 21%, 24%, 30% y 23% de los enfermos tenían 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente. En el 77% de los pacientes, los síntomas de asma comenzaron en el transcurso de los primeros 3 años de vida. En el período basal, los enfermos presentaron síntomas de asma 6.1 días por semana en promedio y utilizaron medicación de rescate 6.0 días por semana. Las características demográficas fueron similares en los dos grupos.

Durante las 12 semanas de terapia, el porcentaje de días con síntomas de asma fue significativamente más bajo (p = 0.012), en tanto que el porcentaje de días sin asma fue considerablemente más alto (p = 0.002) en los niños del grupo de montelukast, en comparación con el grupo placebo. Las mejoras obtenidas con el montelukast, en el PTSA y en los síntomas individuales (tos, sibilancias, trastornos de la respiración y limitaciones para las actividades) fueron sustancialmente más importantes que las registradas en el grupo control. Los porcentajes de pacientes que requirieron tratamiento broncodilatador de rescate y corticoides por vía oral fueron sustancialmente más bajos en el grupo de tratamiento activo (p = 0.001 y p = 0.008, respectivamente). El índice de enfermos con al menos una exacerbación asmática fue considerablemente más bajo entre los pacientes asignados a montelukast, respecto de aquellos del grupo control; la diferencia, sin embargo, no fue estadísticamente significativa (p = 0.107).

Un total de 189 sujetos del grupo placebo y 367 pacientes del grupo de montelukast refirieron síntomas nocturnos de asma, dos o más noches por semana, durante el período basal. El tratamiento con montelukast se asoció con una reducción significativa del puntaje de síntomas nocturnos (p = 0.026), en comparación con el placebo.

El control del asma, referido por los profesionales, fue considerablemente mejor (p = 0.007) entre los pacientes tratados con montelukast, respecto de los niños asignados a placebo. Las valoraciones de los padres también favorecieron al tratamiento con montelukast, pero las diferencias entre los grupos no fueron significativas. Si bien las mejoras en la calidad de vida fueron numéricamente más importantes en el grupo de tratamiento activo, las diferencias respecto del grupo control tampoco fueron significativas.

Al evaluar el perfil de tiempo y respuesta en el curso de los primeros 21 días se comprobó que los efectos del montelukast aparecieron rápidamente, al primer día; las diferencias respecto de los cambios en el grupo placebo fueron significativas a partir de la primera dosis y persistieron de esta manera durante las 12 semanas del estudio.

El 3.1% y 2.4% de los pacientes de los grupos control y de tratamiento activo, respectivamente, interrumpieron el estudio por agravamiento del asma; la diferencia no fue significativa. El recuento periférico promedio de eosinófilos fue más alto al inicio en el grupo placebo, motivo por el cual las diferencias asociadas con el tratamiento se analizaron con modelos de covarianza. La disminución del recuento de eosinófilos fue considerablemente más importante en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo control (p = 0.034). No se comprobaron interacciones relevantes entre los beneficios del tratamiento y la edad, el sexo, la etnia, la presencia de IgE específica, el tratamiento concomitante (CI o cromoglicato) y el centro de estudio.

No se registraron diferencias importantes entre los grupos en la frecuencia global de efectos adversos clínicos; los efectos secundarios más frecuentes fueron el asma, la fiebre y las infecciones del tracto respiratorio superior. Sólo el agravamiento del asma fue considerablemente más prevalente en el grupo control.

Un total de 23 pacientes interrumpió el protocolo de manera prematura por efectos adversos: 7 enfermos en el grupo placebo (asma, exantemas, trastorno bipolar y hepatitis) y 16 en el grupo de montelukast (asma, sobredosis, exantemas, parestesias, reflujo gastroesofágico y varicela). Tres de los 4 pacientes asignados a montelukast que ingirieron una sobredosis de medicación (entre 52 y 72 mg) presentaron efectos adversos (sed, midriasis y somnolencia); no se registraron anormalidades bioquímicas y los enfermos se recuperaron por completo en el transcurso de las 24 horas posteriores. Cabe destacar que no se observaron diferencias sustanciales entre los grupos en la incidencia de aumento de las enzimas hepáticas (sólo un paciente asignado a placebo presentó aumento de los niveles séricos de fosfatasa alcalina que motivó la interrupción del protocolo).

Discusión

Los hallazgos del presente estudio indican que el tratamiento con 4 mg diarios de montelukast se asocia con mejoría de los criterios clínicos en niños de 2 a 5 años con asma persistente. La administración de montelukast mejoró los puntajes de síntomas diurnos y nocturnos, el porcentaje de días con asma, la necesidad de utilización de medicación de rescate y la valoración global, realizada por el profesional. Dos estudios previos, realizados en adultos y en niños de 6 a 14 años, respectivamente, mostraron resultados similares.

De manera importante, los beneficios obtenidos con el montelukast fueron similares en los enfermos de ambos sexos, de cualquier etnia y de todas las edades; tampoco dependieron de la presencia o ausencia de IgE específica y del tratamiento de base, con CI o con cromoglicato.

Sólo unos pocos estudios con muestras reducidas de enfermos evaluaron la eficacia del montelukast en niños de menos de 6 años; en ellos, por lo general se utilizaron criterios de eficacia que no han sido validados, a diferencia de los parámetros considerados en la presente investigación. Si bien las comparaciones entre los ensayos son problemáticas, los resultados obtenidos en la presente ocasión confirman los efectos referidos con el montelukast en diversos trabajos de buen diseño, realizados en niños, y en los cuales se compararon los efectos de los CI, respecto del placebo, en términos de los cambios en el puntaje sintomático total, los días libres de síntomas, la utilización de medicación de rescate y la preferencia de los padres, entre otros criterios de evolución. La falta de cambios favorables en la calidad de vida de los padres podría obedecer, entre otros factores, a la breve duración del estudio.

La administración del montelukast por vía oral representa, sin duda, una ventaja muy importante de este fármaco; de hecho, el tratamiento con corticoides y cromoglicato por vía inhalatoria es muy problemático en los niños de corta edad. La liberación de la droga varía considerablemente según los dispositivos y la técnica de inhalación. En estudios previos en pacientes adultos tratados con montelukast hasta por 140 semanas y en niños de 6 a 14 años que recibieron montelukast hasta por 80 semanas no se comprobó taquifilaxia; sin embargo, la tolerabilidad a largo plazo, en los niños de 2 a 5 años, todavía debe ser mejor analizada.

Conclusión

El tratamiento con 4 mg de montelukast por día por vía oral es eficaz y seguro en los niños de 2 a 5 años con asma persistente.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría