Describen el Papel de la Vildagliptina en la Población con Diabetes e Insuficiencia Renal

• TITULO : Describen el Papel de la Vildagliptina en la Población con Diabetes e Insuficiencia Renal
• AUTOR : Lukashevich V, Schweizer A, Kothny W
• TITULO ORIGINAL : Safety and Efficacy of Vildagliptin Versus Placebo in Patients with Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Renal Impairment: A Prospective 24-Week Randomized Placebo-Controlled Trial
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(10):947-954, Oct 2011
• MICRO : El agregado de vildagliptina al tratamiento previo de pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal resulta efectivo y seguro en términos de control glucémico.

Introducción

La insuficiencia renal (IR) es una complicación frecuente en la población con diabetes tipo 2 (DBT2); esto constituye una limitación para sus opciones terapéuticas. La metformina está contraindicada en los casos de IR moderada a grave, así como algunas sulfonilureas; la tiazolidindionas deben usarse con cuidado porque pueden asociarse con retención hídrica; los inhibidores de la alfa glucosidasa implican mayor exposición y faltan datos sobre su seguridad en este contexto. Incluso la insulina puede resultar difícil de manejar en estos casos.

Debido a la alta prevalencia de IR en la DBT2 debe establecerse la seguridad y eficacia de los nuevos agentes antidiabéticos en esta población. Los más nuevos son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4); mientras que su seguridad y eficacia fueron demostradas en presencia de función renal normal hay pocos datos sobre esto en pacientes con IR moderada a grave. El trabajo aquí presentado analiza la eficacia y seguridad del inhibidor de la DPP-4 vildagliptina en 515 pacientes con DBT2 e IR moderada a grave.

La principal vía de eliminación de la vildagliptina es el metabolismo y sólo el 25% aproximadamente se elimina por vía renal; en los casos de IR grave su exposición aumenta alrededor de dos veces, con pocos cambios en su concentración máxima (C_máx). En este estudio se eligió la dosis de 50 mg/d, dado que en pacientes con función renal normal la eficacia y la seguridad fueron demostradas para la de 50 mg dos veces al día.

Métodos

El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, con pacientes con DBT2 e IR moderada o grave (tasa de filtrado glomerular estimada [TFGe] entre 30 y 50 ml/min/1.73 m², y menor de 30 ml/min/1.73 m², respectivamente). Se seleccionaron participantes de 18 a 85 años, con DBT2 sin tratamiento en las últimas ocho semanas, o tratados con sulfonilureas, inhibidores de la alfa glucosidasa, tiazolidindionas, insulina, meglitinida o una combinación en dosis estables en las cuatro semanas previas, con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) entre 6.5% y 10% e índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 42 kg/m². Se excluyeron aquellos con glucemia en ayunas > 15 mmol/l, antecedentes de trasplante renal, antecedentes cardiovasculares significativos en los seis meses previos, hepatopatías activas o niveles de transaminasas dos veces por encima del límite superior normal.

Luego de un período de preinclusión de dos semanas con placebo, los participantes fueron asignados a recibir 50 mg/d de vildagliptina o placebo. Se administró medicación de rescate (insulina o intensificación) si después de cuatro semanas la glucemia en ayunas era de 15 mmol/l, si después de ocho era de 13.3 mmol/l, o si después de 16 era de 12.2 mmol/l.

El objetivo primario del estudio fue la evaluación de la eficacia y seguridad de 50 mg/d de vildagliptina en pacientes con DBT2 con IR moderada a grave. Se registraron todos los eventos adversos (EA) emergentes del tratamiento de acuerdo con su intensidad y posible relación con la medicación del estudio. Se prestó especial atención a las áreas de preocupación en relación con los inhibidores de la DPP-4 (hepática, infecciosa, cutánea, pancreática) así como al edema y complicaciones cardiovasculares. La hipoglucemia se definió como la presencia de síntomas compatibles confirmados con un control de automonitoreo de glucosa < 3.1 mmol/l. La hipoglucemia grave se definió como cualquier episodio que requiriese de la asistencia de un tercero.

La variables de eficacia, niveles de HbA_1c y glucemia en ayunas, se controlaron en cada visita de control; además se analizó el porcentaje de pacientes que logró valores de HbA_1c < 7%.

Resultados

En total, se incluyeron 525 pacientes; 165 con IR moderada y 124 con IR grave fueron aleatorizados para ser tratados con vildagliptina, y 129 y 97, respectivamente, recibieron placebo. Entre los pacientes con IR grave había dos con IR en estadio terminal en hemodiálisis en cada grupo.

La HbA_1c inicial era de 7.7% a 7.8% en ambas categorías de IR. La duración media de la DBT2 era de 15.1 años en los participantes con IR moderada; más de dos tercios de éstos recibían insulina en dosis medias de 56 UI/d, en ambos grupos. Los pacientes con IR grave tenían una duración de la DBT2 de 18.1 años, y más de tres de cada cuatro recibían insulina en dosis medias de 53 y 50 UI/d en los grupos con vildagliptina y placebo, respectivamente. No se vieron diferencias sustanciales entre ambos grupos de tratamiento en términos de características demográficas o medicación concomitante.

Alrededor de la mitad de los pacientes recibía antihipertensivos bloqueantes del sistema de renina-angiotensina-aldosterona, y aproximadamente la mitad, estatinas y antiagregantes plaquetarios. Más del 90% de los participantes tenían hipertensión arterial y más del 60%, dislipidemia. Entre los pacientes con IR grave se observó que un porcentaje aproximadamente tres veces mayor de los asignados a vildagliptina tenían antecedentes de infecciones (27.4% frente a 9.3% entre los asignados a placebo) y aproximadamente dos veces mayor de trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (21% y 12.4%).

Los pacientes con IR moderada tratados con vildagliptina mostraron un descenso en los niveles de HbA_1c de 0.7 ± 0.1%, desde un inicial de 7.9%, con una diferencia entre tratamientos de -0.5 ± 0.1% (p < 0.0001). El 30.2% logró alcanzar valores < 7%, frente al 24.8% de los que recibieron placebo; esta diferencia no resultó estadísticamente significativa. El 5% de los participantes del grupo tratado con vildagliptina recibió medicación de rescate, al igual que el 10% de los que recibieron placebo.

Los pacientes con IR grave tratados con vildagliptina mostraron un descenso en los niveles de HbA_1c de 0.9 ± 0.2% desde un inicial de 7.7%, nuevamente, con una diferencia significativa entre tratamientos de -0.6 ± 0.1% (p < 0.0001). Entre aquellos con IR grave, el porcentaje que logró el objetivo de HbA_1c < 7% fue significativamente mayor en los tratados con vildagliptina (48.3%) que con placebo (25%) (p = 0.003). Se indicó medicación de rescate en el 1% de los tratados con vildagliptina y en el 3% de los que recibieron placebo.

Se observó un descenso significativo de la glucemia en ayunas entre los participantes que recibieron vildagliptina, tanto en los pacientes con IR moderada -1 ± 0.3%, desde una inicial de 9.2 mmol/l) como grave (-1.2 ± 05%, desde una inicial de 8.1 mmol/l). Sin embargo, las diferencias entre grupos de tratamiento no resultaron estadísticamente significativas (p = 0.144 y p = 0.185, respectivamente).

La seguridad y la tolerabilidad globales resultaron similares en los pacientes con IR moderada o grave tratados con vildagliptina o placebo. Se vio una tendencia a incidencias menores de EA con vildagliptina que con placebo, tanto en la IR moderada (67.5% y 72.9%) como en la IR grave (72.6% y 74.2%). No hubo diferencias sustanciales en términos de EA serios, y en su mayoría involucraron diferentes órganos y sistemas. La cantidad de muertes fue similar en relación con ambos tratamientos y ninguna se consideró asociada al medicamento del estudio.

La incidencia de EA fue similar en ambos grupos y ambas categorías de IR. Entre aquellos con IR grave, se vio una diferencia notable en relación con la frecuencia de hiperpotasemia (10.5% con vildagliptina y 4.1% con placebo). Ninguno de los casos fue grave ni se consideró relacionado con la medicación del estudio y no obligó a su suspensión. El porcentaje de pacientes con potasemia > 6 mmol/l fue similar en ambos grupos de tratamiento (13.8% y 11.6%, respectivamente).

De los pacientes con IR moderada, el 17.2% de los tratados con vildagliptina presentó hipoglucemias, así como el 11.6% de aquellos que recibieron placebo. Por otro lado, las incidencias de hipoglucemia grave fueron de 1.2% y 1.6%, respectivamente, sin abandonos en ningún grupo. Llamativamente, en los pacientes de 65 años en adelante, los episodios de hipoglucemia grave fueron similares con ambos tratamientos (11.5% y 11.8%). En los individuos con IR grave, la incidencia de hipoglucemia fue de 15.3% con vildagliptina y de 12.4% con placebo; la de hipoglucemia grave, de 1.6% y 2.1%, respectivamente; en los de 65 años o más, la incidencia de hipoglucemia fue de15.6% y 18.8%, en igual orden.

Entre los participantes con IR moderada tratados con vildagliptina, el 1.2% presentó trastornos hepáticos, el 4.9% cutáneos, el 11% edemas, y el 0% pancreatitis; en los que recibieron placebo, estos porcentajes fueron 0.8%, 3.1%, 10.1% y 0%, respectivamente. En aquellos con IR grave, los porcentajes en los tratados con vildagliptina fueron 0.8%, 2.4%, 16.9% y 0%; en los que recibieron placebo, 1%, 6.2%, 18.6% y 0%.

La incidencia de infecciones e infestaciones en los sujetos con IR moderada fue similar con vildagliptina (23.3%) y con placebo (27.1%). En los pacientes con IR grave fue mayor en relación con vildagliptina que con placebo (30.6% y 19.6%). En su mayoría, estos EA fueron leves a moderados, y ninguno se consideró relacionado con la medicación del estudio. La diferencia se debió principalmente a más casos de gripe leve entre los tratados con vildagliptina (6.5%) que entre los que recibieron placebo (1%). El mayor porcentaje de pacientes asignados a vildagliptina con antecedentes de infecciones e infestaciones y trastornos respiratorios, mediastínicos y torácicos también puede haber contribuido a esta diferencia.

Entre los pacientes con IR moderada la tasa de eventos cardíacos fue menor para los tratados con vildagliptina (4.9%) que para los que recibieron con placebo (8.5%). En los individuos con IR grave fue prácticamente igual con ambos tratamientos (12.1% y 12.4%).

Ningún participante tratado con vildagliptina mostró aumentos persistentes de los niveles de transaminasas. Uno con IR grave tuvo una elevación de los niveles de CPK, con 12 000 UI/l; este evento asintomático se produjo en un individuo tratado concomitantemente con lovastatina en dosis mayores que las indicadas ante deterioro de la función renal, y con antecedentes de alcoholismo; se resolvió con la interrupción de ambos fármacos.

No se identificaron modificaciones sustanciales de la función renal en ninguno de los grupos.

Discusión

Este estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, analizó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 50 mg/d de vildagliptina como agregado a un tratamiento previo en pacientes con DBT2 e IR moderada a grave. Los inhibidores de la DPP-4 se habían evaluado antes en esta población, pero en escasa cantidad de pacientes (91 con sitagliptina y 170 con vildagliptina) y con poco seguimiento (12 semanas), por lo que las conclusiones son limitadas. El trabajo aquí presentado, más extenso y prolongado, confirma la seguridad y demuestra la efectividad de este fármaco en las condiciones mencionadas. Las incidencias de EA y EA serios, abandono de tratamiento y muerte fueron similares en relación con la vildagliptina y el placebo, tanto en la IR moderada como en la grave.

Tampoco se observaron eventos relacionados con complicaciones hepáticas, cutáneas o pancreatitis en relación con el empleo de vildagliptina. En los pacientes con IR grave tratados con vildagliptina, se registraron más casos de infecciones e infestaciones en relación con aquellos que recibieron placebo, principalmente debido a casos de gripe leve. Esto puede haberse debido a un mayor riesgo inicial de infecciones recurrentes sobre la base de los antecedentes de los asignados al fármaco. Esta diferencia no se detectó en los pacientes con IR moderada, y tampoco en un análisis reciente con 12 000 participantes.

A pesar de la mayor vulnerabilidad de los pacientes con DBT2 e IR, no se observó un aumento en la frecuencia de EA cardíacos, como ya se señalara en análisis previos.

Los resultados presentados extienden el perfil favorable de seguridad y tolerabilidad de la vildagliptina mostrado en los sujetos diabéticos con función renal normal a aquellos con IR moderada o grave. Como limitación de este trabajo se destaca la escasa cantidad de pacientes en hemodiálisis.

La eficacia de la administración de dos dosis diarias de vildagliptina radica en su capacidad de lograr un bloqueo completo de la DPP-4 mediante la inactivación de GLP-1 y GIP durante las 24 horas, lo que disminuye la glucemia posprandial y la producción nocturna de glucosa. Ante un deterioro de la función renal no aumenta la Cmáx del fármaco, pero sí la exposición a él, lo que implica una prolongación de la vida media; esto permite suponer que una dosis de 50 mg/d lograría el bloqueo de 24 horas de la DPP-4. Esto se corrobora con los hallazgos del estudio referidos a la disminución de la HbA_1c, similares a los observados en pacientes con función renal normal tratados con 50 mg dos veces al día.

Los niveles de HbA_1c pueden ser afectados por la enfermedad renal o los suplementos de hierro o eritropoyetina; sin embargo, el diseño del estudio permite concluir que los beneficios metabólicos se deben a lavildagliptina.

Se detectó una frecuencia algo mayor de hipoglucemia en los sujetos tratados con vildagliptina y con IR moderada, sin diferencias significativas relativas al tratamiento en los pacientes con IR grave. La importancia de este hallazgo radica en el control glucémico más estricto logrado y en que la mayoría de los participantes recibían insulina. Esto coincide con informes previos sobre el bajo riesgo de hipoglucemia asociado con la vildagliptina en combinación con insulina, tal vez por su capacidad de mejorar la respuesta de las células alfa a la hipoglucemia.

Los autores destacan que éste es el primer estudio en términos de cantidad de participantes con IR moderada o grave tratados con un inhibidor de DPP-4. El agregado de 50 mg/d vildagliptina al tratamiento previo fue bien tolerado y seguro en relación con el de placebo, y permite lograr un mejor control glucémico, con reducciones de la HbA_1c de alrededor del 0.7% (desde un nivel inicial de 7.9%) con IR moderada y 0-9% (desde un nivel inicial de 7.7%) con IR grave. En consecuencia, la vildagliptina resulta una alternativa válida para los pacientes con DBT2 e IR moderada o grave.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Ginecología