Supresión Ovárica con Estetrol Combinado con Drospirenona o Levonorgestrel

• TITULO :  Supresión Ovárica con Estetrol Combinado con Drospirenona o Levonorgestrel
• AUTOR : Duijkers I, Klipping C, Bennink H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Inhibition of Ovulation by Administration of Estetrol in Combination With Drospirenone or Levonorgestrel: Results of a Phase II Dose-Finding Pilot Study
• CITA :  European Journal of Contraception & Reproductive Health Care 20(6): 476-489, Dic 2015
• MICRO :  La combinación de estetrol con drospirenona o levonorgestrel suprimió adecuadamente la actividad ovárica e inhibió la ovulación, especialmente en dosis superiores a 10 mg/día.

Introducción

El estetrol (E₄) es un estrógeno natural, descubierto en 1965, producido exclusivamente y en grandes cantidades por el hígado fetal humano. Se caracteriza por una afinidad relativamente baja por el receptor de estrógenos (RE), pero por una gran biodisponibilidad oral que compensa la escasa afinidad. La biodisponibilidad oral del E₄ alcanza a un 80% y su vida media es de 28 horas, en comparación con un 1% y 3.6 horas, respectivamente, para el estradiol (E₂). El E₄ se une tanto al RE alfa como al beta, pero su afinidad es 5 veces mayor para el primero. Recientemente, los estudios preclínicos y clínicos demostraron que el E₄ puede ser eficaz en la anticoncepción, ya que demostró inhibir la ovulación en los ciclos de las ratas, de modo dependiente de la dosis. Hay datos que indican que el E₄ puede ser un anticonceptivo oral adecuado, con beneficios superiores a los anticonceptivos combinados orales (ACO) que contienen etinilestradiol (EE), especialmente en cuanto al perfil de seguridad cardiovascular. En efecto, el E₄ tiene un impacto mínimo sobre la producción hepática de factores de la coagulación y, por ello, se cree que disminuye el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) a diferencia del EE. El riesgo de TEV también puede reducirse por la disminución en la dosis de EE o su reemplazo por el estrógeno natural E₂. Otra ventaja del E₄ es que, a diferencia del EE y el E₂, no inhibe a las enzimas del sistema enzimático citocromo P450, por lo que no interfiere con el metabolismo de otras drogas; se excreta en orina como conjugados inactivos, sin interferir con el sistema biliar ni aumentar la incidencia de enfermedad vesical como los ACO clásicos. Como se mencionó, el metabolismo del E₄ no produce metabolitos activos como ocurre con el E₂, que se metaboliza a metabolitos catecol estrógenos carcinógenos. Es más, los datos recientes tanto clínicos como experimentales in vitro y en animales demostraron un impacto mínimo del E₄sobre las células mamarias normales y malignas. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de diferentes dosis de E₄ en combinación con 2 progestágenos diferentes, drospirenona (DRSP) y levonorgestrel (LNG), sobre la actividad folicular ovárica y la ovulación, el eje hipofisario-ovárico y el grosor endometrial, en comparación con los ACO que contienen EE y DRSP.

Métodos

El diseño de este estudio piloto fue de tipo abierto, de grupos paralelos, de fase II, realizado en un único centro y en pocas voluntarias sanas. Los criterios de inclusión fueron mujeres de entre 18 y 35 años, con ovulaciones, antes del ciclo de tratamiento, entre los días 9 (± 1) y 24 (± 1), con una concentración de progesterona subsiguiente de 16 nmol/l o más y una duración de la fase lútea de por lo menos 6 (± 1) días; el índice de masa corporal (IMC) fue entre 18 y 30 kg/m² y las participantes tenían un buen estado físico y mental. A todas las mujeres incluidas se les realizó exámenes físicos y ginecológicos completos que incluyeron electrocardiograma, ecografía transvaginal, examen mamario y extendido cervical (si no se había realizado en los últimos 3 años), que se repitieron una vez completados los 3 ciclos de tratamiento. Se obtuvieron muestras de sangre para análisis químicos y hematológicos y de orina al inicio y luego de finalizados los 3 ciclos de tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento 1 y 3, las ecografías transvaginales y las muestras de sangre se realizaron cada 3 (± 1) días entre el día 3 (±1) y el día 24 (± 1) y el día 3 (± 1) en el ciclo 2. En caso de encontrarse un folículo de 13 mm o más en el día 24 (± 1) en los ciclos de tratamiento 1 y 3 o en el día 3 (± 1) del ciclo 2, se continuó con los controles ecográficos y de sangre cada 3 (± 1) días hasta la desaparición del folículo. Luego de los 3 ciclos de tratamiento y durante el ciclo espontáneo se procedió a la monitorización con ecografías transvaginales a partir del día 3 y cada 3 (± 1) días hasta la ovulación, mientras que se tomó una muestra de sangre a los 2 (± 1) días después de la ovulación para determinar las concentraciones de progesterona. Se realizaron pruebas de embarazo en orina antes de comenzar el tratamiento y en varias oportunidades durante su curso.

Se definieron 6 grupos terapéuticos: (I) 5 mg de E₄ combinado con 3 mg de DRSP (5 mg E₄/DRSP); (II) 10 mg de E₄ combinado con 3 mg de DRSP (10 mg E₄/DRSP); (III) 20 µg de EE combinado con 3 mg de DRSP (EE/DRSP); (IV) 5 mg E₄ combinado con 150 µg de LNG (5 mg E₄/LNG); (V) 10 mg de E₄ combinado con 150 µg de LNG (10 mg E₄/LNG) y (VI) 20 mg de E₄ combinado con 150 µg de LNG (20 mg E₄/LNG). No fue posible el enmascaramiento. Los regímenes se administraron por vía oral a la mañana, a partir del primer día de la menstruación durante 24 días consecutivos, con 4 días sin medicación (placebo) durante los 3 ciclos (régimen 24/4).

En todas las consultas de seguimiento se indagó sobre la presencia de efectos adversos.

El criterio principal de valoración fue la tasa de ovulación (el número de ovulaciones por número de ciclos por grupo de tratamiento). Los criterios secundarios de valoración fueron la función hipofisaria-ovárica, el efecto sobre el grosor endometrial y el retorno de las ovulaciones. Por cada ciclo se calcularon las concentraciones séricas medias y máximas de E₂, progesterona, FSH (hormona foliculoestimulante) y LH (hormonal luteinizante).

Resultados

Participaron de la investigación realizada entre noviembre de 2009 y noviembre de 2010, 109 mujeres. Las características demográficas y antes del tratamiento fueron similares entre los grupos, excepto el IMC que fue inferior en los grupos de 5 mg y 10 mg E₄/LNG, y el porcentaje de fumadoras que fue inferior en el grupo de 10 y 20 mg E₄/LNG. No se produjeron ovulaciones en ninguno de los grupos terapéuticos. El aumento en la dosis de E₄ se asoció con mayor supresión de la actividad ovárica, especialmente durante el ciclo 3, con una mayor supresión ovárica en el grupo de 20 mg E₄/LNG que fue similar a la alcanzada en el grupo EE/DRSP. La media del diámetro folicular máximo en los ciclos de tratamiento 1 y 3 disminuyó significativamente con el incremento en la dosis de E₄, sin diferencias entre los grupos de DRSP y LNG. Los niveles de FSH y LH en el día 24 de los ciclos 1 y 3 fueron significativamente inferiores con el incremento en la dosis de E₄, sin diferencias significativas entre los grupos de DRSP y LNG. Las concentraciones medias y máximas de E₂ disminuyeron con el aumento en los niveles de E₄ en las distintas combinaciones, mientras que la media más baja de E₂ se encontró en el grupo de 20 mg E₄/LNG y comparable a las combinaciones de EE/DRSP. No se encontró una diferencia significativa en las concentraciones de E₂ entre los grupos de DRSP y LNG. No hubo diferencias significativas en las concentraciones medias o máximas de progesterona entre los grupos terapéuticos. La media del grosor endometrial disminuyó en todos los ciclos de tratamiento en comparación con los ciclos anteriores y posteriores a éste, sin relación con la dosis o diferencias significativas entre los grupos. La ovulación luego de los ciclos terapéuticos se produjo en todas las participantes entre 17 y 21 días después del último tratamiento activo. La tolerabilidad de las distintas combinaciones fue buena, sin efectos adversos graves. Las reacciones adversas relacionadas con los fármacos más frecuentes fueron dolor abdominal inferior, náuseas, cefaleas, dismenorrea, aumento del volumen mamario y acné.

Discusión y Conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio demostraron que el E₄ en combinación con DRSP o LNG inhibe eficazmente la ovulación. No se produjeron ovulaciones durante los ciclos de tratamiento en todos los grupos y se demostró la eficacia de los regímenes de 5, 10 y 20 mg E₄ en combinación con DRSP o LNG en un régimen 24/4. La supresión ovárica fue adecuada en todos los grupos de E₄, sin diferencias con las combinaciones con los 2 progestágenos (DRSP y LNG). La supresión ovárica y de gonadotrofinas fue más pronunciada en el grupo de dosis más altas de E₄ (20 mg). La supresión ovárica en el grupo de 20 mg E₄/LNG fue comparable a la del grupo EE/DRSP y a la documentada previamente con otros ACO con EE o E₂. Se observó una reducción del grosor endometrial en todos los ciclos de tratamiento en comparación con los ciclos anteriores y posteriores a éstos. Estos hallazgos también fueron comparables en todos los grupos terapéuticos. La combinación de E₄ con un progestágeno sobre el grosor endometrial tuvo un efecto similar a la de EE/DRSP. El tiempo transcurrido hasta la primera ovulación, luego de cesados los tratamientos activos, osciló entre 17 y 21 días. Las diferentes combinaciones fueron seguras y bien toleradas. Los efectos adversos fueron similares a los informados previamente con otros ACO.

Según los autores, el suyo fue el primer estudio que evaluó el efecto de la combinación de E₄ con LNG o DRSP y, a pesar del escaso número de participantes en cada grupo, se logró el objetivo de la investigación, que fue el bloqueo de la ovulación. Los resultados obtenidos confirman los encontrados en estudios con animales y en mujeres posmenopáusicas acerca de la inhibición dependiente de la dosis sobre la secreción de gonadotrofinas. En ese sentido, en esta investigación las dosis más altas de E₄ se asociaron con una inhibición más significativa en la actividad ovárica. El RE alfa de membrana es esencial para la ovulación y el E₄ lo bloquea selectivamente, lo que puede contribuir al bloqueo de la ovulación. Es necesaria la realización de más estudios para caracterizar más adecuadamente la eficacia y seguridad de los ACO que contienen E₄ en mujeres de diferentes razas, edades y características (IMC, hábito de fumar).

En conclusión, la combinación de E₄ con DRSP o LNG suprimió adecuadamente la actividad ovárica e inhibió la ovulación, especialmente en dosis superiores a 10 mg/día.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología