La Memantina Disminuye el Empeoramiento de los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer

• TITULO :  La Memantina Disminuye el Empeoramiento de los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Wilkinson D, Wirth Y, Goebel C
• TITULO ORIGINAL :  Memantine in Patients With Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: Meta-Analysises Using Realistic Definitions of Response
• CITA :  Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 37(1): 71-85 2014
• MICRO : La evaluación de la respuesta al tratamiento con memantina según la disminución del empeoramiento cognitivo, funcional y global permite observar los beneficios de la droga en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Introducción y Objetivos

La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA) y se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave, es decir, con un puntaje menor de 20 en la Mini–Mental State Examination (MMSE). Para evaluar la eficacia del fármaco, la European Medicines Agency (EMA) recomienda aplicar una definición de respuesta al tratamiento que incluya la consideración de la progresión natural de la afección. En el caso de la enfermedad de Alzheimer (EA), dicha evaluación debería tomar en consideración la modificación de los síntomas, la relevancia clínica de dicha disminución y el estadio de la dolencia.

Si bien el análisis de la respuesta al tratamiento farmacológico en pacientes con EA leve generalmente se realiza según la mejora temporaria de los síntomas, el carácter progresivo de la enfermedad indica la importancia de lograr la estabilización clínica. En consecuencia, los análisis de respuesta realizados en pacientes con estadios más avanzados de EA se centraron en la capacidad de la farmacoterapia para disminuir el empeoramiento del cuadro clínico.

Wilkinson y Andersen crearon una evaluación de respuesta al tratamiento que toma en consideración el empeoramiento clínico cognitivo, funcional y global en lugar de la mejoría de los pacientes con EA. Dicho empeoramiento se define en un lapso de 6 meses, en presencia de una disminución mayor o igual a 4 puntos en la Alzheimer’s Disease Assessment Scale – cognitive subscale (ADAS-Cog) o mayor o igual a 5 puntos en la Severe Impairment Battery (SIB). Estas disminuciones se combinan con la reducción del puntaje de la escala Alzheimer’s Disease Cooperative Study – ADL (ADCSADL) y de laClinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus). La aplicación de dicha definición permitió observar una reducción significativa del empeoramiento clínico ante la administración de memantina en comparación con la administración de placebo. Los estudios realizados mediante esta evaluación fueron considerados por la EMA a la hora de aprobar el uso de memantina en pacientes con EA.

El Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) cuestionó la relevancia del análisis de empeoramiento clínico aceptado por la EMA. Este instituto independiente de investigación científica se dedica a la investigación de los beneficios y los daños de las intervenciones médicas. Según el IQWiG, el análisis de la EMA no indica la superioridad de la memantina frente al placebo ya que no se consideró la respuesta al tratamiento en dominios individuales, se incluyeron estudios escasos y la definición de empeoramiento clínico no fue clara. El IQWiG recomienda utilizar un abordaje alternativo con el fin de definir el empeoramiento clínicamente significativo.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar una definición alternativa de respuesta en pacientes con EA moderada a grave y, de acuerdo con dicha definición, analizar la utilidad clínica potencial de la memantina en estos sujetos. Los autores consideraron la información obtenida en 3 estudios utilizados por la EMA durante el proceso de aprobación de la memantina. En concordancia con lo sugerido por el IQWiG, sólo se incluyeron pacientes con un puntaje menor de 20 en la MMSE y se llevaron a cabo análisis de empeoramiento clínico de los dominios clínicos individuales y en su conjunto.

Métodos

El análisis post hoc fue realizado en 9 estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo, de 24 semanas de duración, con excepción de un estudio de 16 semanas de duración. Los participantes fueron pacientes con EA moderada o grave que recibieron una dosis de memantina de 20 mg/día. Todos los estudios fueron realizados en sujetos ambulatorios, con excepción de uno que se llevó a cabo en ancianos internados en instituciones especializadas. En general, los criterios de inclusión aplicados fueron similares.

La eficacia de la memantina en términos cognitivos fue evaluada mediante la SIB, la ADAS-Cog o la Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients – cognitive subscale (BGP-Cog). El funcionamiento se evaluó con la escala ADCS-ADL de 19 o 23 ítems (ADCS-ADL19 o 23) o la Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients – care
dependency subscale (BGP-Dep). El estado clínico global fue valorado mediante la CIBIC-Plus. La respuesta al tratamiento se definió de acuerdo con la obtención de diferencias mínimamente importantes entre la memantina y el placebo o según la información clínica aportada por los estudios. Los autores consideraron el empeoramiento clínico de los dominios individuales o en su conjunto.

Resultados

El presente metanálisis se llevó a cabo mediante la inclusión de la información correspondiente a 2340 pacientes con EA moderada a grave, de los cuales 1200 fueron tratados con memantina y 1140 recibieron placebo. Los grupos no difirieron en cuanto a las características demográficas evaluadas al inicio del estudio.

Para cada escala se definió la mínima diferencia considerada importante del puntaje obtenido ante su aplicación. El empeoramiento cognitivo fue definido frente a la disminución mayor o igual a 4.5 puntos y 1 punto en las escalas ADAS-Cog, SIB y BGP-Cog, respectivamente. En cuanto al funcionamiento, el empeoramiento fue establecido ante una disminución mayor o igual a 5, 3 y 3 puntos en las escalas ADCS-ADL23, ADCS-ADL19 y BGP-Dep, respectivamente. El empeoramiento del estado clínico global se definió con la disminución mayor o igual a 1 punto en la escala CIBIC-Plus. También se consideró el empeoramiento simultáneo de los 3 dominios clínicos mencionados.

La administración de memantina se asoció con una incidencia inferior de empeoramiento cognitivo, funcional y global, en comparación con la administración de placebo. El resultado obtenido no difirió entre los pacientes con EA moderada o grave. La evaluación del empeoramiento simultáneo de los 3 dominios sintomáticos evaluados indicó una incidencia menor ante la administración de memantina, en comparación con el uso de placebo. Este hallazgo fue significativo tanto en pacientes con EA moderada como en aquellos con EA grave.

Discusión

La aplicación de definiciones realistas de empeoramiento clínico en pacientes con EA avanzada permitió confirmar los beneficios de la memantina, en comparación con el placebo, en pacientes con EA moderada a grave. De acuerdo con los resultados obtenidos, los autores sugieren que es esperable que los sujetos con EA moderada a grave presenten un deterioro funcional durante un lapso de 6 meses de seguimiento. Esto debe ser tenido en cuenta al efectuar estudios clínicos.

El metanálisis llevado a cabo permitió apreciar que la memantina disminuye significativamente la incidencia de empeoramiento clínico de los pacientes con EA, en comparación con el placebo, al considerar la cognición, el funcionamiento y el cuadro global en conjunto o por separado. Estos resultados coincidieron con lo hallado en otros estudios. Puede indicarse que los pacientes con EA que reciben memantina tienen una probabilidad un 50% inferior de empeorar durante un período de seguimiento de 6 meses, en comparación con los sujetos que reciben placebo. Si bien la mejora sintomática puede ser un parámetro más positivo que la ausencia de empeoramiento, esta última es un objetivo terapéutico relevante.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionaron que el criterio de respuesta considerado tuvo cierto nivel de imprecisión en comparación con los criterios validados utilizados en la mayoría de los trabajos. No obstante, se desconoce la relevancia clínica de dicha limitación. En segundo lugar, no se incluyó la evaluación de la seguridad del tratamiento, aunque existe un monto considerable de información disponible que permite indicar la seguridad y tolerabilidad adecuadas de la memantina en pacientes con EA.

Conclusión

La definición de empeoramiento clínico considerada en el presente estudio se elaboró de acuerdo con el deterioro funcional de los pacientes con EA evaluado en la práctica clínica. Los resultados obtenidos mediante la aplicación de dichas definiciones indicaron que la memantina disminuye la incidencia de empeoramiento clínico en términos de cognición, funcionamiento y estado global de los pacientes con EA moderada a grave. Además, la memantina disminuyó la incidencia de empeoramiento al combinar los 3 dominios mencionados, tanto en pacientes con cuadros moderados como en presencia de cuadros graves. Puede indicarse que la memantina disminuye el empeoramiento clínico de los pacientes con EA moderada a grave durante un período de 6 meses. Por lo tanto, es un fármaco que permite a los pacientes ser independientes por más tiempo, además de disminuir la carga para los cuidadores y retrasar la hospitalización.

Especialidad: Bibliografía - Neurología