Tratamientos Disponibles para la Enfermedad de Alzheimer

• TITULO : Tratamientos Disponibles para la Enfermedad de Alzheimer
• AUTOR : Ehret M, Chamberlin K
• TITULO ORIGINAL :  Current Practices in the Treatment of Alzheimer Disease: Where is the Evidence After the Phase III Trials?
• CITA :  Clinical Therapeutics 37(8): 1604-1616
• MICRO : Los fármacos que actúan sobre la vía enzimática que participa en la síntesis de acetilcolina son los más estudiados en los ensayos clínicos en fase III sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un tipo de demencia progresiva que afecta las capacidades cognitivas, la conducta y la funcionalidad. La etiología exacta aún se desconoce, pero se sabe que existe una combinación de factores genéticos y ambientales, y que los síntomas cognitivos se relacionan con una disminución de la actividad de la enzima colina acetiltransferasa, con el consecuente aumento de la actividad colinérgica. Esta vía enzimática es uno de los objetivos de los fármacos utilizados para tratar la enfermedad. Así, los inhibidores de la colinesterasa mejoran las capacidades cognitivas.

También se observó, en estos pacientes, una pérdida de neuronas glutamatérgicas y alteraciones en la expresión de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico en la corteza cerebral y el hipocampo. El incremento de la concentración de glutamato aumenta la frecuencia de despolarización de la membrana postsináptica y reduce la detección de señales fisiológicas mediadas por los receptores de NMDA. Las alteraciones en la neurotransmisión del glutamato afectan las capacidades cognitivas. La memantina es un antagonista de los receptores de NMDA utilizado en el tratamiento de la EA. Los cuatro fármacos aprobados para el tratamiento son donepecilo, rivastigmina y galantamina, los tres inhibidores de la acetilcolinesterasa, y memantina. Se desconoce la duración ideal del tratamiento.

El objetivo del presente artículo fue realizar una revisión de la literatura más reciente respecto de los cuatro fármacos utilizados en el tratamiento de la EA y analizar su papel en las estrategias terapéuticas.

Materiales y Métodos

Se consultaron las bases de datos Medline y Embase. La búsqueda consistió en identificar artículos que informasen acerca de ensayos clínicos de hasta 10 años de antigüedad que incluyeran términos como EA, tratamiento, donepecilo, rivastigmina, galantamina, memantina y demencia. Se excluyeron los estudios abiertos y de observación.

Resultados

Los ensayos clínicos controlados y aleatorizados sobre los inhibidores de la acetilcolinesterasa, no informaron sobre efectos a largo plazo. Algunos estudios controlados con placebo tuvieron una duración mayor de un año.

Donepecilo

Se informó acerca de la eficacia de la tableta de 23 mg de donepecilo en el tratamiento de la demencia por EA leve, moderada o grave. En un estudio a doble ciego, controlado con placebo, de diseño en paralelo, de 6 meses de duración que incluyó 248 pacientes con EA, el grupo que recibió donepecilo mejoró el puntaje de la Severe Impairment Battery (SIB), en comparación con quienes recibieron placebo. La prevalencia de efectos adversos en ambos grupos fue comparable y la mayoría de éstos fueron de leves a moderados. Los más frecuentes fueron diarrea y alucinaciones. Los investigadores concluyeron que el donepecilo mejora las capacidades cognitivas y preserva la funcionalidad en pacientes con EA grave que viven en instituciones de cuidado.

Otro estudio aleatorizado y a doble ciego informó que 23 mg/día de donepecilo en pacientes con EA de moderada a grave, resultan más beneficiosos que 10 mg/día. Sin embargo, hallazgos clínicos recientes contradicen esta afirmación y agregan que el uso de 23 mg/día aumenta la prevalencia de efectos adversos. Un análisis post hocadicional concluyó que la dosis de 23 mg/día de donepecilo es mejor tolerada en los pacientes que lo reciben como tratamiento único o en combinación con memantina.

Parche de rivastigmina

Un estudio a doble ciego, prospectivo y aleatorizado, de 24 semanas de duración, informó que el parche de 13.3 mg/24 h resultó más eficaz que el de 4.6 mg/24 h, según las escalas SIB y Alzheimer’s Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living Inventory for Severe AD (ADCL-AD-Sev), sin aumentar de manera significativa la prevalencia de efectos adversos y a pesar de que una tasa de discontinuación alta.

Galantamina

La galantamina de liberación sostenida fue aprobada para tratar la demencia de tipo Alzheimer de leve a moderada. Se ha evaluado su eficacia en pacientes con EA grave en un estudio controlado con placebo, a doble ciego y aleatorizado, de 6 meses de duración. Los pacientes debían haber interrumpido el uso de inhibidores de la colinesterasa en los 3 meses previos. Los puntajes de la escala SIB aumentaron en el grupo que recibió el agente activo. No hubo diferencia respecto de los efectos adversos entre ambos grupos. Los más comunes fueron infecciones urinarias bajas, vómitos, diarrea, náuseas y caídas. Los investigadores concluyeron que la galantamina era bien tolerada en pacientes con EA grave y que permitía mejorar las capacidades cognitivas pero no la funcionalidad diaria de los pacientes.

Memantina

Un estudio evaluó la eficacia y la tolerabilidad de la memantina de liberación prolongada en pacientes con EA de moderada a grave, que reciben de manera concomitante inhibidores de la colinesterasa. Los sujetos tratados con memantina presentaron una mejoría más pronunciada que quienes recibieron placebo. Los efectos adversos más prevalentes fueron cefaleas, diarrea y mareos.

Donepecilo + memantina

Aún no existe consenso acerca de cuándo es adecuado agregar memantina al tratamiento con donepecilo.

Un estudio multicéntrico, a doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración evaluó la combinación y el momento adecuado para agregar memantina al tratamiento de pacientes con EA que vivían en instituciones. Los investigadores llegaron a la conclusión de que la monoterapia continuada con donepecilo reporta beneficios en las áreas cognitiva y funcional, y que el agregado de memantina no produce beneficios adicionales. En diciembre de 2014, la Food and Drug Administration aprobó el uso de una preparación que combina donepecilo y memantina en dosis fijas, que se utiliza en pacientes con EA moderada a grave, con una dosis menor para aquellos pacientes que además presentan insuficiencia renal grave.

Discusión

Los protocolos de la American Academy of Neurology y del National Institute for Health and Care Excellence recomiendan el uso de inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la EA de leve a moderada y de memantina en caso de intolerancia o contraindicaciones a los fármacos mencionados o de EA grave. Algunos estudios sugieren que los inhibidores de la colinesterasa producen beneficios en el área cognitiva cuando los síntomas son leves; sin embargo, no se ha observado que eviten la aparición de EA en ausencia de síntomas cognitivos o con sintomatología leve; de allí la controversia en cuanto al momento indicado para el inicio del tratamiento.

Existen variaciones respecto de la duración de los tratamientos. El objetivo debe ser disminuir el deterioro cognitivo, funcional y conductual, y retrasar lo más posible la necesidad de colocar a los pacientes en instituciones de cuidados crónicos.

El uso de la escala Mini-Mental State Examination (MMSE) resulta más práctico y accesible en la práctica que otras escalas disponibles. La evolución de la enfermedad sin tratamiento produce una declinación anual de 2 a 4 puntos en la escala MMSE. Un tratamiento se considera exitoso cuando dicha declinación es igual o menor de 2 puntos por año. Si esto no se logra, se recomienda cambiar el fármaco por otro inhibidor de la colinestarasa.

Dos estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados, de reciente realización, informaron acerca de las consecuencias de interrumpir el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa luego de su uso prolongado. Uno de ellos informó que quienes recibieron placebo fueron más propensos a abandonar el tratamiento que aquellos que utilizaban galantamina, ya sea por ausencia de mejoría o por otras causas.

En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio sobre suspensión del tratamiento con galantamina y donepecilo, que concluirá en 2018.

Las recomendaciones vigentes indican que, en caso de necesitar interrumpir el tratamiento, debe hacerse de manera gradual y con un estrecho control del paciente durante meses; en caso de observarse deterioro clínico, debe retomarse la terapia. Existe consenso respecto de diseñar tratamientos específicos para cada tipo de paciente, y que una vez que el deterioro es muy profundo, dicha terapéutica sea interrumpida.

Conclusión

Los únicos fármacos que han demostrado ser eficaces en ensayos en fase III, para el tratamiento de la EA, son aquellos que actúan sobre la actividad colinérgica y sobre los receptores NMDA. Actualmente se están evaluando agentes que actúan sobre diferentes blancos terapéuticos, como la producción de beta amiloide, las proteínas tau, los abordajes antiinflamatorios y la resistencia a la insulina a nivel cerebral.

Especialidad: Bibliografía - Neurología