El Análisis de las Tasas de Retención de Fármacos Antiepilépticos Resulta una Técnica Útil en Pacientes con Epilepsia Refractaria

• TITULO :  El Análisis de las Tasas de Retención de Fármacos Antiepilépticos Resulta una Técnica Útil en Pacientes con Epilepsia Refractaria
• AUTOR : Kilaru Kessler S, McCarthy A, Cnaan A, Dlugos D
• TITULO ORIGINAL :  Retention Rates of Rufinamide in Pediatric Epilepsy Patients With and Without Lennox-Gastaut Syndrome
• CITA : Epilepsy Research 112(1): 18-26, May 2015
• MICRO : Los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut son dos veces más propensos a continuar un tratamiento con rufinamida sin terapia adicional, en comparación con aquellos que no presentan dicho síndrome.

Introducción

La rufinamida (RFM) es un fármaco anticonvulsivo que ha sido aprobado para pacientes mayores de 4 años con diagnóstico de síndrome de Lennox-Gastaut (SLG). Con respecto a la evaluación de la efectividad de las drogas antiepilépticas, la tasa de retención de estos fármacos ha ganado interés en cuanto a que refleja la eficacia y la tolerabilidad y a su aplicabilidad clínica. Una forma de evaluar la retención es analizar el tiempo hasta el fracaso terapéutico o el tiempo de inicio en el uso de un anticonvulsivo hasta su suspensión o hasta la administración de otro tratamiento.

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de la RFM en pacientes con diagnóstico de SLG y con otros tipos de epilepsia refractaria, usando la tasa de retención como criterio de valoración.

Pacientes y Métodos

El presente fue un estudio retrospectivo llevado a cabo en una institución de pediatría de Filadelfia entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2010. Se analizaron las historias clínicas de todos los pacientes a quienes se les prescribió RFM al menos en una ocasión. El criterio principal de valoración fue la declinación de la RFM, definida como la interrupción o el inicio de otros tratamientos anticonvulsivos en forma concomitante a la RFM. El criterio secundario de valoración fue definido como la discontinuación en el uso de RFM.

El análisis estadístico incluyó la realización de curvas de Kaplan-Meier para graficar el tiempo de declinación de la RFM. Se efectuaron curvas separadas para los pacientes con diagnóstico de SLG y para aquellos con otro tipo de epilepsia. Se utilizó el modelo proporcional de Cox para evaluar la influencia de los potenciales factores de riesgo que pudieron determinar la tasa de retención de la RFM.

Resultados

La cohorte analizada incluyó 133 pacientes que fueron tratados con RFM. Éstos tuvieron una mediana de edad de inicio de tratamiento con RFM de 10 años (rango intercuartílico [RIC]: 6 a 16 años) y una mediana de seguimiento luego de comenzado el tratamiento con este fármaco de 20 meses (8 a 30 meses). En cuanto a los diagnósticos recabados de las historias clínicas de los pacientes, el 30% de ellos tenía SGL, el 7% presentaba síndrome de West, el 2%, epilepsia mioclónica grave de la infancia (síndrome de Dravet), el 3% presentaba otros síndromes, el 58% tenía síndrome no identificable y el 42% fueron pacientes con enfermedades genéticas.

La mediana de tiempo de titulación de dosis de RFM fue de 3 semanas (1 a 8 semanas; menos de 2 semanas en 39 pacientes y más de 2 semanas en 94). La mediana de la dosis fue de 33 mg/kg/día (5 a 65 mg) y la mediana de la dosis diaria más alta fue de 45 mg/kg/día (5 a 105 mg). Con referencia a las medicaciones y a otros tratamientos indicados con anterioridad al uso de RFM, se emplearon una mediana de otros 6 fármacos antiepilépticos (2 a 13). En cuanto a la indicación de otros tratamientos, el 41% de los pacientes recibió una dieta cetogénica, el 31% recibió estimulación vagal, al 8% se le practicó cirugía en el cuerpo calloso y al 7% de los casos se le realizó una cirugía de resección focal. No se determinaron los niveles plasmáticos de RFM ni de otros fármacos antiepilépticos.

En cuanto a la eficacia de la RFM para todos los pacientes, las tasas de retención del fármaco, sin terapias adicionales (criterio principal de valoración) tuvo una probabilidad del 45% a los 12 meses y del 30% a los 24 meses. Las causas de declinación en el uso de RFM incluyeron la interrupción en 57 pacientes, 38 de los cuales comenzaron un nuevo tratamiento, y 2 pacientes incrementaron la dosis de otros antiepilépticos. El inicio de un tratamiento adicional junto con la RFM ocurrió en 26 pacientes. En cuanto a la probabilidad de retención de RFM, independientemente del uso de terapias concomitantes (criterio secundario de valoración), ésta fue del 58% a los 12 meses y del 49% a los 24 meses. Hubo un 4% de pacientes libres de convulsiones durante 6 meses o más.

Las causas principales de discontinuación en el uso de RFM fueron la falta de eficacia (32% de los pacientes), la falta de tolerabilidad (4% de los individuos), y ambos (14% de los participantes). En cuanto a los efectos colaterales, la pérdida de apetito y los efectos gastrointestinales fueron los más frecuentes, y se verificaron en el 21% de los pacientes.

La tasa de retención del medicamento para los criterios de valoración, tanto principales como secundarios, fue diferente para los pacientes con SLG en comparación con los otros sujetos. La mediana del tiempo de declinación de la RFM (definida como la interrupción del uso del fármaco o la terapia adicional) fue de 18 meses en los pacientes con SLG, en comparación con 6 meses observados en los otros casos. El 64% de los pacientes con SLG tuvo la probabilidad de permanecer solo con RFM a 12 meses, mientras que en el resto de los participantes esta fue del 40%. Con respecto a la probabilidad a 24 meses (para la misma variable), fue del 35% para los pacientes con SLG y del 30% para el resto de los casos. Para el criterio secundario de valoración de interrupción de la RFM, la mediana de tiempo de declinación fue de 27 meses para los pacientes con SLG y de 10 meses para los demás individuos. Para el grupo con SLG, la probabilidad de retención de RFM fue del 78% a los 12 meses, mientras que en el resto de los casos la probabilidad para ese mismo período fue del 49%. Con respecto a la probabilidad a 24 meses, ésta fue del 41% para los sujetos con SLG. El hazard ratio (HR) para el criterio principal de valoración fue de 0.51 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.31 a 0.83), y para el criterio secundario de valoración, de 0.38 (IC 95%: 0.20 a 0.73).

La edad al inicio del tratamiento con RFM, fue un factor pronóstico de retención del fármaco. Es así que por cada año de aumento en la edad hubo un incremento del 4% en el nivel de retención de la RFM (HR sin ajuste: 0.96; IC 95%: 0.92 a 0.99). Sin embargo, no fue un efecto lineal a lo largo de todo el espectro de edades. Al realizar un análisis por grupo de edades (0 a menos de 5 años, 5 a 9 años, 10 a 14 años y 15 años y mayores), los pacientes del grupo de 10 a 14 años fueron dos veces más propensos a continuar con el tratamiento con RFM sin medicación adicional, con respecto a los grupos más jóvenes (SLG, HR con ajuste: 0.40; IC 95%: 0.2 a 0.8). También, los pacientes pertenecientes al grupo de más de 15 años fueron más proclives a responder exitosamente a la RFM, pero menos que el grupo de 10 a 14 años (SLG, HR con ajuste: 0.54; IC 95%: 0.30 a 0.98). La edad no fue un factor de confusión de asociación entre el diagnóstico de SLG y el tiempo de retención de la RFM (HR con ajuste: 0.51; IC 95%: 0.31 a 0.84). Por último, el análisis de un modelo ajustado por la edad y el número de fármacos antiepilépticos utilizados con anterioridad al uso de la RFM indicó que el tiempo de retención de este fármaco fue más largo en los pacientes con diagnóstico de SLG, en comparación con los otros casos (HR: 0.52; IC 95%: 0.32 a 0.86).

Discusión

Con frecuencia, los estudios clínicos y observacionales evalúan la eficacia de los fármacos anticonvulsivos según el porcentaje de reducción de las convulsiones o la proporción de pacientes que tienen una disminución del 50% de éstas. Esta medición evalúa sólo la eficacia y no determina si la caída en el porcentaje de frecuencia de las convulsiones impacta en la calidad de vida de los pacientes con epilepsia refractaria. Por otra parte, en los estudios retrospectivos, el análisis de la frecuencia de las convulsiones puede estar sujeto a parcialidad debido a la posibilidad de un registro inadecuado de los eventos convulsivos en las historias clínicas. La Liga Internacional Contra la Epilepsia recomienda la medición de la tasa de retención de los fármacos anticonvulsivos debido a que refleja la persistencia de la adhesión al tratamiento y, también, la eficacia y la tolerabilidad.

Este estudio demostró que la tasa de retención de RFM fue mayor en los pacientes con SLG que en otros casos de epilepsia y que la adhesión al tratamiento con este fármaco fue mayor en el grupo de individuos mayores de 10 años. En cuanto al efecto observado con la edad, no ha sido esclarecido ni tampoco informado previamente en otras investigaciones.

Los autores reconocen debilidades en su investigación en cuanto a que se trata de un estudio retrospectivo acotado a los datos disponibles en las historias clínicas y a que se evaluaron poblaciones de tamaño reducido, con tiempos de seguimiento breves. Otro crítica mencionada se refiere a que las alternativas de tratamiento en la epilepsia refractaria son limitadas y que quizás la tasa de retención de la RFM fue mayor debido a que no hubo otras opciones terapéuticas disponibles para estos pacientes.

Conclusión

En una amplia población de niños con epilepsia refractaria, alrededor de la mitad continuará tomando RFM durante al menos un año, sin tratamiento adicional. Los factores pronósticos que determinan una mayor duración de la terapia con este fármaco son el diagnóstico de SLG y una edad de más de 10 años al momento de iniciar el tratamiento con RFM.

Especialidad: Bibliografía - Neurología