Loxapina Inhalatoria en el Tratamiento de la Excitación Psicomotriz en el Trastorno Bipolar y la Esquizofrenia

• TITULO : Loxapina Inhalatoria en el Tratamiento de la Excitación Psicomotriz en el Trastorno Bipolar y la Esquizofrenia
• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL :  Loxapine Inhalation Powder: A Review of Its Use in the Acute Treatment of Agitation in Patients With Bipolar Disorder or Schizophrenia
• CITA :  CNS Drugs 27(6): 479-489, Jun 2013
• MICRO : La loxapina inhalatoria es una buena alternativa para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia con excitación psicomotriz, ya que su vía de administración no es invasiva y tiene rápido comienzo de acción.

Introducción

En pacientes con trastorno bipolar (TBP) o alteraciones psicóticas son frecuentes los cuadros de excitación psicomotriz (EP), una emergencia psiquiátrica que se caracteriza por ataques de ira explosivos e impredecibles, comportamiento intimidatorio, conducta hostil y desafiante e inquietud motora. La intervención debe ser inmediata, con el fin de minimizar el daño y garantizar la seguridad del personal médico, el resto de los pacientes y los familiares que acompañan a los enfermos. En aquellos con TBP y esquizofrenia se recomiendan los antipsicóticos atípicos por vía oral (el comienzo de acción del fármaco es más lento) o intramuscular (resulta muy invasiva).

La loxapina es un antipsicótico de primera generación. Su presentación en polvo para inhalar fue aprobada tanto en los EE.UU. como en la Unión Europea, para tratar la EP en pacientes con TBP y esquizofrenia. El presente estudio analizó su eficacia y tolerabilidad.

Método

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de Medline y Embase, entre otras, de artículos que incluyeran el análisis del polvo inhalatorio de loxapina para el tratamiento de la EP en pacientes con TBP y esquizofrenia.

Forma de administración

El producto aprobado y utilizado en los EE.UU. es un dispositivo para inhalación de dosis única, que utiliza 10 mg (dispensa 9.1 mg de loxapina) o 5 mg (dispensa 4.5 mg de loxapina).

Propiedades farmacodinámicas

La loxapina actúa como antagonista de los receptores de dopamina (D1, D2, D3 y D4) y de serotonina (5-HT2A). Su metabolito activo tiene una afinidad 5 veces mayor por los receptores D2. Se considera que, en pacientes esquizofrénicos, su acción se ejerce mediante los receptores D2 y 5-HT2A; se desconoce el mecanismo de acción en los casos de TBP. Los efectos adversos que provoca la droga se deben a su capacidad para antagonizar otros receptores. El antagonismo de los receptores muscarínicos M1, alfa2-adrenérgicos e histamínicos H1provoca síntomas anticolinérgicos, hipotensión ortostática y somnolencia, respectivamente.

Efectos cardiovasculares y respiratorios

Según diversos estudios, el uso de una dosis única de loxapina no produjo prolongación del intevalo QT corregido (QTc) en voluntarios sanos.

Si bien los pacientes que reciben loxapina pueden presentar hipotensión arterial, los cambios observados en la presión arterial (PA) de los sujetos que recibieron tres dosis de loxapina inhalatoria o placebo, en 8 horas, fueron muy leves.

El análisis de datos agrupados de ensayos clínicos en fase II y III mostró que, una hora después de la administración de loxapina o placebo, los cambios promedio de la PA sistólica fueron de -2.7 contra -1.7 mm Hg; los de la PA diastólica, de -2.4 frente a -1.4 mm Hg y los de la frecuencia cardíaca, de -2.2 latidos contra -0.9 latido por minuto, respectivamente.

En estudios de seguridad pulmonar en fase I, que analizaron los efectos respiratorios de la loxapina inhalatoria en pacientes con asma persistente, leve a moderada, los participantes recibieron dos dosis de 10 mg de loxapina o placebo. Se observó una disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) > 10%, > 15% o > 20% en el 84.6%, 61.5% y 42.3% de los sujetos que recibieron loxapina y en el 11.5%, 3.8% y 3.8% de los pacientes asignados a placebo, respectivamente. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la disminución del VEF1 > 10%, > 15% o > 20% se produjo en el 80%, 56% y 40% de los pacientes tratados con loxapina y en el 66.7%, 33.3% y 11.1% de los sujetos que recibieron placebo, en igual orden. En un estudio en pacientes con asma se detectaron alteraciones de la vía aérea, como broncoespasmo, silbidos, disnea y tos, en el 53.8% de aquellos tratados con loxapina y en el 11.5% de los sujetos que recibieron placebo. En un ensayo que evaluó pacientes con EPOC, el 19.2% de aquellos tratados con loxapina y el 11.1% de los sujetos que recibieron placebo presentaron alteraciones de la vía aérea, como broncoespasmo, silbidos, disnea y tos. Los episodios de broncoespasmo fueron leves a moderados y reversibles. La loxapina está contraindicada en pacientes con enfermedad de la vía aérea asociada con broncoespasmo y semiología respiratoria aguda.

Interacciones farmacológicas

La coadministración de loxapina y adrenalina puede agravar la hipotensión. Si la loxapina se administra junto con benzodiazepinas u otros fármacos sedantes o depresores respiratorios puede observarse sedación excesiva y depresión o insuficiencia respiratoria. Debe emplearse con precaución junto con alcohol u otras drogas de acción central, así como con agentes que disminuyen el umbral convulsivo (fenotiazinas, butirofenonas, antidepresivos tricíclicos, clozapina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tramadol y mefloquina). Se recomienda reducir la dosis de otros depresores del sistema nervioso central para disminuir el riesgo de hipotensión, sedación profunda y sincope. Su coadministración con anticolinérgicos puede aumentar el riesgo de efectos como la exacerbación de glaucoma y la retención urinaria.

Propiedades farmacocineticas

Absorción y distribución

La absorción de loxapina inhalatoria es rápida y alcanza una concentración máxima en plasma en un promedio de 2 minutos. Es eliminada rápidamente del plasma y distribuida en los tejidos, y tiene un alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.

Metabolismo y excreción

Luego de su administración por vía oral, la loxapina sufre una amplia metabolización hepática mediante la CYP1A2. También sufre N-oxidación para formar N-óxido de loxapina y dimetilación para generar amoxapina. Su excreción sucede dentro de las primeras 24 horas de administrada. Los metabolitos conjugados son excretados por orina y, los no conjugados, por heces. La vida media promedio es de 7.61 horas después de la inhalación de una única dosis de 10 mg.

Poblaciones determinadas

No se requiere ajustar la dosis en individuos fumadores. La farmacocinética de la droga no se vio alterada con el sexo, la edad, la raza o el índice de masa corporal.

La loxapina no inhibe las enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4; por lo tanto, no debería interactuar con drogas metabolizadas por éstas. Debe evitarse en lo posible su administración con inhibidores de la CYP1A2, como la fluvoxamina, la ciprofloxacina, la enoxacina y el propanolol.

Eficacia terapéutica

En 2 estudios aletorizados, a doble ciego y en fase III, en pacientes con TBP tipo I y esquizofrenia, se evaluó la eficacia de la loxapina inhalatoria en el tratamiento de la EP. En ambos ensayos, los pacientes recibieron 5 mg o 10 mg de loxapina o placebo en hasta tres dosis administradas durante 24 horas. En los 2 ensayos, el objetivo principal fue valorar cambios en los resultados de la Positive and Negative Syndrome Scale Excited Component (PANSS-EC) a las 2 horas de inhalada la droga. Se observó que la loxapina inhalatoria redujo la excitación en pacientes con TBP tipo I y esquizofrenia. En los sujetos que recibieron el tratamiento activo se verificó una disminución mayor de los resultados de la PANSS-EC respecto de quienes fueron asignados a placebo. El inicio de la acción terapéutica fue rápido. A las 2 horas de administrada la primera dosis, la puntuación de la Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) fue significativamente menor en pacientes que recibieron el tratamiento activo respecto de los asignados a placebo.

Tolerabilidad y seguridad

En general, la loxapina fue bien tolerada tanto en pacientes con TBP tipo I como en aquellos con esquizofrenia. La mayor parte de los efectos adversos observados fue leve a moderada y no requirió tratamiento. Los más frecuentes fueron disgeusia y sedación. En los pacientes con TBP también se detectó acatisia.

La loxapina inhalatoria combina las ventajas de garantizar un inicio rápido de acción y poder administrarse de manera no invasiva. Según el autor, es importante señalar que se debe contar con la cooperación del paciente para que la utilización de la droga sea correcta.

Conclusión

La loxapina inhalatoria en dosis de 5 mg a 10 mg redujo significativamente la EP en pacientes con TBP y esquizofrenia, respecto del uso de placebo, con un rápido efecto terapéutico, dentro de los 10 minutos de su administración. Los ensayos clínicos en fase III informaron que la droga fue bien tolerada por lo pacientes sin enfermedad respiratoria o pulmonar de base. Los efectos adversos fueron leves a moderados; con mayor frecuencia se observó disgeusia y sedación. La loxapina está contraindicada en pacientes con broncoespasmo o síntomas respiratorios agudos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría