Papel de la Quetiapina en el Tratamiento del Trastorno Bipolar

• TITULO : Papel de la Quetiapina en el Tratamiento del Trastorno Bipolar
• AUTOR : Muneer A
• TITULO ORIGINAL : Pharmacotherapy of Bipolar Disorder With Quetiapine: A Recent Literature Review and an Update
• CITA : Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 13(1): 25-35, Abr 2015
• MICRO : Por su perfil farmacológico multifuncional y su buena tolerancia, la quetiapina desempeña un papel importante en el tratamiento del trastorno bipolar.

Introducción y Objetivos

El trastorno bipolar (TBP) comprende alteraciones heterogéneas caracterizadas por variaciones en el estado de ánimo, junto con episodios maníacos o mixtos, hipomanía y episodios de depresión mayor. Los trastornos del espectro bipolar tienen alta prevalencia en la población general (4%) y una de las tasas más altas de suicidio, ya que muchos pacientes presentan desesperanza e ideación suicida durante los episodios depresivos y mixtos graves. No existe un tratamiento definitivo y los agentes terapéuticos solo disminuyen la carga de los síntomas.

La quetiapina está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los episodios agudos de la esquizofrenia en pacientes adultos. Las propiedades farmacológicas de este fármaco permitieron que su uso se propague hacia otras enfermedades psiquiátricas, en particular para los trastornos afectivos, de ansiedad, del espectro autista, la demencia y el delirio. Su eficacia se ha demostrado en ensayos controlados, aleatorizados y a doble ciego, por lo que su uso se aprobó en el tratamiento de la manía bipolar, la depresión bipolar, en la etapa de mantenimiento del TBP y también para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, ya sea como monoterapia o terapia adyuvante. Actualmente, la quetiapina es uno de los fármacos más comúnmente indicados en los pacientes con TBP, en todas las fases de este trastorno.

El objetivo de este trabajo fue establecer las propiedades farmacológicas de la quetiapina y proporcionar una actualización en el conocimiento sobre su uso en TBP.

Farmacología

La quetiapina es una droga psicoactiva multifuncional, con eficacia demostrada en el tratamiento de los trastornos psicóticos, del estado de ánimo y de ansiedad. Es posible que su amplio espectro de acción se deba a su capacidad para modificar los sistemas dopaminérgico, serotoninérgico y noradrenérgico de neurotransmisión; además, sus efectos parecen estar mediados por las acciones tanto de la quetiapina como de la norquetiapina, su metabolito principal.

La quetiapina está disponible en dos formulaciones: de liberación inmediata, que debe administrase al menos en dos dosis diarias, y la de liberación prolongada, que se indica una sola vez al día. La vida media es de aproximadmente 7 horas; el preparado de liberación inmediata alcanza su pico plasmático a las 2 horas, mientras que el de liberación prolongada lo hace a las 5 horas. Se metaboliza principalmente por el hígado, mediante el sistema del citocromo P450.

Su farmacodinamia consiste en el bloqueo del receptor de dopamina D2 en la vía mesolímbica. Tanto la quetiapina como la norquetiapina se unen con afinidad moderada a los receptores D1y D2; además, la primera se disocia rápidamente de los receptores D2, lo que explica la necesidad de administrar dosis altas para lograr el efecto antipsicótico. Tiene baja capacidad de regulación en más de estos receptores, lo que explica la reducida incidencia de discinesia tardía asociada con el tratamiento prolongado con quetiapina. En las vías dopaminérgicas nigroestriatales y tuberoinfundibulares, la serotonina parece actuar como un modulador inhibitorio por su acción sobre los receptores 5-HT2A. Tanto la quetiapina como la norquetiapina antagonizan fuertemente este receptor; así, facilitan la liberación de dopamina en estas vías, lo que resulta en la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y de hiperprolactinemia. Muchos de los síntomas de la depresión, como la anhedonia, la inhibición psicomotriz, el aislamiento social y la pérdida de la motivación son resultado de la disminución en la neurotransmisión de dopamina en la corteza prefrontal (CPF). Se estima que, con su antagonismo 5-HT2A y 5-HT2C, la norquetiapina facilita la liberación de dopamina en la CPF, que en la clínica se traduce en el alivio de los síntomas depresivos. La recaptación de dopamina en la CPF está mediada por el transportador de norepinefrina, y la norquetiapina es un fuerte inhibidor de este transportador; así, se añade otro mecanismo para la eficacia antidepresiva de la droga.

La quetiapina y, en mayor medida, la norquetiapina facilitan la neurotransmisión serotoninérgica al comportarse como agonistas parciales sobre los receptores 5-HT1A, que en seres humanos están asociados con efectos antidepresivos y ansiolíticos. Mediante la activación de los receptores 5-HT1A en el hipocampo, la norquetiapina estimula la regeneración neuronal por el aumento de la liberación de factores tróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro. También, la norquetiapina tiene mayor afinidad por el receptor 5-HT7 que la quetiapina. La participación de este receptor en la depresión y los trastornos del ritmo circadiano, relacionados con el sueño, se ha documentado experimentalmente, y es posible que su antagonismo contribuya a la acción antidepresiva de la quetiapina.

La farmacodinamia también explica los efectos adversos de estos agentes: sedación, aumento del apetito e incremento de peso, por su efecto sobre los receptores histaminérgicos; hipotensión ortostática, por el bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos; y, también, efectos anticolinérgicos, como sequedad de boca, retención urinaria, dilatación pupilar, aumento de la presión intraocular e hipotermia.

Las dosis de quetiapina pueden titularse rápidamente sin riesgo de eventos adversos serios. La posología recomendada en el tratamiento de las distintas fases y tipos del TB oscilan entre 50 y 1600 mg/d.

Avances en el tratamiento farmacológico del TBP

Los antipsicóticos atípicos son eficaces en el tratamiento de todas las fases del TBP. En particular, la afinidad por los diferentes receptores 5-HT parece desempeñar un papel importante en su función como estabilizadores del estado de ánimo. Como resultado de sus mecanismos de acción, se comenzaron a observar cambios secundarios en las vías de transducción de señales intracelulares y en la actividad de los factores de crecimiento nervioso, efectos similares a los de los estabilizadores del estado del ánimo clásicos, como el litio.

Quetiapina como estabilizador del estado de ánimo

Los estabilizadores del estado de ánimo convencionales, como el litio y los antiepilépticos, constituyeron el tratamiento de primera elección, pero con algunas desventajas. Estos agentes demostraron eficacia clínica limitada en los episodios maníacos y mixtos graves, en la depresión bipolar y como agentes de profilaxis. Además, poseen una ventana terapéutica estrecha y requieren determinaciones plasmáticas frecuentes para evitar la toxicidad y los efectos adversos.

Por el contrario, la quetiapina resultó eficaz en el tratamiento de los episodios maníacos y mixtos graves ,como monoterapia o adyuvante de los estabilizadores del estado de ánimo convencionales. Lo mismo sucedió en la terapia para la depresión bipolar y durante el tratamiento de mantenimiento. Además, la quetiapina tiene baja incidencia de efectos secundarios, generalmente es bien tolerada y no requiere controles de su concentración plasmática.

Tratamiento de la manía y los estados mixtos

En un ensayo multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, de 3 semanas de duración, realizado en 2013, se estudió la eficacia y la seguridad de la monoterapia con quetiapina en niños y adolescentes con manía bipolar tipo I. Los autores concluyeron que la quetiapina fue significativamente más eficaz que el placebo en la mejora de los síntomas maníacos en los jóvenes con manía asociada con TBP.

En otro estudio se realizó el análisis combinado de la información de 2 ensayos internacionales, a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo que evaluaron la eficacia y la seguridad de la monoterapia con quetiapina en pacientes con manía bipolar aguda. Los resultados de este análisis combinado indicaron que la monoterapia con quetiapina fue eficaz en gran parte de los síntomas, con un rápido comienzo de acción y buena tolerancia.

Tratamiento de la depresión bipolar

Diversos estudios demostraron que la monoterapia con quetiapina fue eficaz para la depresión bipolar aguda en pacientes adultos de ambos sexos.

El estudio EMBOLDEN I evaluó la eficacia y la tolerabilidad de la quetiapina y el litio en monoterapia en comparación con placebo durante un episodio depresivo mayor en pacientes con TBP. El estudio concluyó que la quetiapina fue más eficaz que el placebo, mientras que el litio no difirió significativamente en eficacia respecto del placebo.

El objetivo del estudio EMBOLDEN II fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la quetiapina y la paroxetina en monoterapia para el tratamiento de la depresión mayor en el TBP. La quetiapina resultó en una menor incidencia de switch maníaco y demostró ser más eficaz que la paroxetina y el placebo, con muy buena tolerancia.

Un metanálisis publicado recientemente revisó en forma sistemática la eficacia y la tolerabilidad de la quetiapina, como monoterapia o terapia adyuvante de estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. Los autores concluyeron que la monoterapia con quetiapina fue eficaz para la depresión bipolar aguda y la prevención del switchmaníaco. Los eventos adversos más frecuentes fueron las reacciones extrapiramidales, la sedación, la somnolencia, los mareos, la fatiga, el estreñimiento, la sequedad de boca, el aumento del apetito y el incremento de peso.

Período de mantenimiento del TBP

El TBP es una enfermedad altamente recurrente y una de las opciones terapéuticas consiste en la administración de quetiapina como coadyuvante al litio o al divalproato sódico. En un análisis de 2 grandes ensayos clínicos, aleatorizados y controlados con placebo, se determinó la seguridad y la eficacia de la quetiapina en combinación con litio o divalproato para la prevención de eventos del estado de ánimo en pacientes con TBP tipo I. El estudio concluyó que, en pacientes con TBP tipo I previamente estabilizado con quetiapina y litio o divalproato, la terapia de mantenimiento con quetiapina aumenta significativamente el tiempo hasta la recurrencia de una exacerbación en comparación con placebo, independientemente de la combinación utilizada.

Otro estudio que evaluó la eficacia de la quetiapina en el TBP tipo I con episodios mixtos demostró que, en pacientes estabilizados, la combinación de quetiapina con litio o divalproato aumentó significativamente el tiempo hasta la recurrencia de un episodio.

Conclusiones

La quetiapina resultó eficaz para el tratamiento del TBP. La droga mostró mayor eficacia en el tratamiento de las exacerbaciones maníacas, mixtas y depresivas, como monoterapia o complemento de otros estabilizadores del estado de ánimo. Lo mismo ocurrió en el tratamiento de mantenimiento del TBP.

El autor concluye que la quetiapina es un agente psicoterapéutico único, aprobado por la FDA para el tratamiento de todas las fases del TBP, que en los últimos años se convirtió en uno de los fármacos más indicados para este trastorno.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría