Factores Predictivos de Complicaciones Isquémicas y Hemorrágicas en el Contexto de la Triple Terapia Antitrombótica con Ticagrelor

• TITULO : Factores Predictivos de Complicaciones Isquémicas y Hemorrágicas en el Contexto de la Triple Terapia Antitrombótica con Ticagrelor
• AUTOR : Fu A, Singh K, So D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Ticagrelor in Triple Antithrombotic Therapy: Predictors of Ischemic and Bleeding Complications
• CITA :   Clinical Cardiology 39(1): 19-23, Ene 2016
• MICRO : El ticagrelor y el clopidogrel, en el contexto de la triple terapia antitrombótica, luego de la intervención coronaria percutánea, se asocian con un riesgo similar de complicaciones isquémicas y hemorrágicas. Sin embargo, la anticoagulación puente y la funcionalidad renal deben ser especialmente tenidas en cuenta al momento de indicar ticagrelor.

Introducción 

En los pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de stents está indicada la terapia con dos antiagregantes plaquetarios (terapia dual [TD]) para evitar nuevos eventos isquémicos. Durante más de una década, la TD estándar consistió en la administración de aspirina más clopidogrel. Sin embargo, la mayor eficacia de los nuevos inhibidores de los receptores P2Y₁₂, prasugrel y ticagrelor, y la eficacia comprobada de estos agentes en términos de la prevención de eventos isquémicos, en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), han motivado un uso cada vez mayor de estos fármacos.

Alrededor del 10% de los enfermos en quienes se realiza ICP tienen indicaciones para el tratamiento anticoagulante, por presentar fibrilación auricular, trombos murales posteriores al infarto agudo de miocardio (IAM) o antecedentes de tromboembolismo venoso. En estos casos, las guías vigentes recomiendan la triple terapia (TT), es decir la TD más un anticoagulante. Sin embargo, en diversos estudios, el riesgo de complicaciones hemorrágicas fue cuatro veces más alto en los enfermos que recibieron TT con clopidogrel, en comparación con los pacientes tratados únicamente con TD o con anticoagulantes orales. En otro estudio, la TT con prasugrel también se asoció con un riesgo más alto de hemorragia, respecto de la TT con clopidogrel.

El ticagrelor es otro inhibidor de los receptores P2Y₁₂, ampliamente utilizado en los pacientes con SCA, por su superioridad respecto del clopidogrel. Hasta ahora, sin embargo, no se han analizado los efectos de la TT con ticagrelor, en términos del riesgo de eventos isquémicos y hemorrágicos. En el presente estudio, realizado en una cohorte contemporánea de enfermos sometidos a ICP y tratados con TT con ticagrelor, se evaluó el riesgo de trombosis y hemorragia, en comparación con la TT con clopidogrel. Además, se identificaron los factores que pueden predisponer a la aparición de complicaciones, en el contexto de la TT.

Pacientes y Métodos

A partir del Cardiovascular Percutaneous Intervention Trial (CAPITAL) PCI Register se identificaron los enfermos sometidos a ICP, dados de alta con TT (aspirina, un antagonista de la vitamina K y un inhibidor de los receptores P2Y₁₂), entre enero de 2012 y junio de 2013. Los pacientes fueron controlados de manera prospectiva, hasta el año posterior al alta. Se excluyeron los enfermos en quienes se realizó derivación coronaria con injerto, luego de la ICP. Tampoco se incluyeron los pacientes tratados con los nuevos anticoagulantes por vía oral.

Se revisaron las historias clínicas; los enfermos fueron entrevistados telefónicamente al año. A los 30 días y a los 6 y 12 meses se compararon los índices de mortalidad, IAM, revascularización del vaso blanco, trombosis del stent, accidente cerebrovascular (ACV) y de hemorragia, según las definiciones del Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) y del Bleeding Academic Research Consortium (BARC), entre los pacientes tratados con clopidogrel y los enfermos que recibieron ticagrelor.

El criterio principal de valoración fue el índice neto de eventos clínicos adversos (ECA), definido por los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (ECCM) y los episodios de hemorragia mayor. Los ECCM fueron la mortalidad por causas cardiovasculares, el IAM y el ACV. El principal criterio secundario de valoración fue la incidencia de hemorragia mayor, es decir la correspondiente a los tipos BARC 2, 3 o 5.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t, de Wilcoxon, de chi al cuadrado o de Fisher, según el caso. Los factores predictivos del índice neto de ECA se identificaron mediante modelos de regresión logística; los resultados se expresan como odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

En el período de estudio, 152 enfermos fueron dados de alta con TT, luego de la ICP; 125 y 27 pacientes recibieron clopidogrel y ticagrelor, respectivamente. Los sujetos tratados con ticagrelor fueron más jóvenes, tuvieron mejor función renal y, con menor frecuencia, presentaron insuficiencia cardíaca. El ticagrelor se indicó especialmente en los pacientes con IAM con elevación del segmento ST. La mayoría de estos enfermos recibió anticoagulación puente con heparina no fraccionada, en simultáneo con warfarina.

La incidencia del criterio principal de valoración (índice neto de ECA) fue del 52%: 14 de 27 pacientes (52%) tratados con ticagrelor y 65 de 125 (52%) enfermos asignados a clopidogrel (p = 0.98). La frecuencia de hemorragia tipos BARC 2, 3 o 5 a los 12 meses fue del 20% (n = 5) y 20% (n = 27) en los grupos de ticagrelor y clopidogrel, respectivamente (p = 0.96). No se registraron diferencias sustanciales entre los grupos en la frecuencia de ECCM y de hemorragia, según las definiciones TIMI y BARC, al mes y a los 6 y 12 meses.

En los análisis de variables únicas, el tratamiento puente anticoagulante antes de la ICP (p = 0.015), el índice de masa corporal alto (p = 0.008) y la presentación como SCA (p = 0.009) fueron factores asociados con mayor riesgo de ECA. En cambio, la utilización de estatinas redujo el riesgo (p = 0.017). En los análisis de variables múltiples, los SCA como modo de presentación (OR = 4.8; IC 95%: 1.81 a 13.1; p = 0.002) y el uso de anticoagulantes orales con ticagrelor (OR = 1.13; IC 95%: 1.38 a 2.11; p = 0.02) fueron factores predictivos de ECA, en el contexto de la TT.

En esos modelos, el índice de filtrado glomerular bajo fue el único factor que predijo un mayor riesgo de hemorragia tipos BARC 2, 3 o 5 (OR = 1.13; IC 95%: 1.02 a 1.31; p = 0.03).

Discusión

En el presente estudio se analizó el índice neto de ECA y de complicaciones hemorrágicas en una cohorte contemporánea de pacientes tratados con triple terapia antitrombótica, seguidos durante 12 meses luego de la ICP. Se produjeron ECA en alrededor de la mitad de los pacientes y hemorragia tipos BARC 2, 3 o 5 en casi la quinta parte de los enfermos. No se registraron diferencias entre los grupos en el criterio combinado de valoración, en ningún momento de la evaluación, como tampoco a los 12 meses. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en la frecuencia de hemorragia. La insuficiencia renal fue el único factor predictivo de hemorragia significativa.

Se estima que hasta un 10% de los enfermos sometidos a ICP deben ser tratados con anticoagulantes, por presentar fibrilación auricular, antecedentes de tromboembolismo, válvulas mecánicas o trombos ventriculares. Diversos trabajos demostraron que la TT aumenta en casi tres veces el riesgo de hemorragia, en comparación con la TD.

El ticagrelor se une de manera reversible a los receptores P2Y₁₂ y ejerce efectos antagónicos directos. El efecto comienza rápidamente y desaparece poco después de la interrupción de la terapia, en los enfermos que presentan sangrado. En el estudio Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO) no se observaron diferencias significativas en la incidencia de hemorragia mayor, entre los enfermos tratados con ticagrelor o clopidogrel. La falta de diferencias en los parámetros de evolución entre los pacientes de ambos grupos, en la presente investigación, podría obedecer a las propiedades farmacodinámicas del ticagrelor.

Los índices altos de hemorragia coinciden con los referidos por otros grupos; sin embargo, en la mayoría de las investigaciones anteriores, el seguimiento sólo se mantuvo durante la internación o hasta 30 días después del alta, a diferencia del estudio presente en el cual los pacientes fueron controlados hasta un año después.

La mayoría de los sujetos tratados con ticagrelor recibieron TT, esencialmente por la presencia de trombos ventriculares; estos enfermos eran relativamente jóvenes y presentaban menos comorbilidades, en comparación con las personas que recibieron clopidogrel.

Según los resultados de los modelos de regresión, el uso de ticagrelor no constituyó un factor predictivo de riesgo de ECA o de hemorragia significativa; cabe destacar, sin embargo, que en los modelos de variables múltiples, los pacientes que comenzaron la TT luego de la intervención coronaria, por SCA, presentaron ECA con mayor frecuencia.

El único factor que predijo el riesgo de hemorragia fue la insuficiencia renal, posiblemente en relación con la disfunción plaquetaria y los trastornos de la hemostasia, presentes en estos enfermos. El tamaño reducido de la muestra y, en particular, el escaso número de enfermos tratados con ticagrelor fueron limitaciones importantes del presente trabajo.

Conclusiónes

Casi la mitad de los enfermos tratados con TT presentaron ECA y la quinta parte tuvo eventos hemorrágicos mayores. La utilización de ticagrelor, en el contexto de la TT, no se asoció con mayor riesgo de ECA o de eventos hemorrágicos, en comparación con la TT con clopidogrel. Sea cual fuere el fármaco elegido para la TT, la disfunción renal debe ser especialmente considerada.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología