Eficacia y Seguridad del Clopidogrel, respecto del Ticagrelor, en los Portadores Homocigotas del Alelo CYP2C19*2

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Clopidogrel, respecto del Ticagrelor, en los Portadores Homocigotas del Alelo CYP2C19*2
• AUTOR :  Xiong R, Liu W, Li J
• TITULO ORIGINAL : A Randomized Controlled Trial to Assess the Efficacy and Safety of Doubling Dose Clopidogrel Versus Ticagrelor for the Treatment of Acute Coronary Syndrome in Patients With CYP2C19*2 Homozygotes
• CITA : International Journal of Clinical and Experimental Medicine 8(8): 13310-13316, Ago 2015 
• MICRO :  En los pacientes portadores homocigotas del alelo de pérdida de función CYP2C19*2, el tratamiento con ticagrelor sería más útil que la terapia con el doble de la dosis de clopidogrel, ya que ésta última estrategia se asocia con un aumento considerable del riesgo de eventos de hemorragia menor.

Introducción 

En los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA), el tratamiento combinado con aspirina y clopidogrel reduce el riesgo de nuevos eventos isquémicos. Sin embargo, muchos enfermos presentan episodios trombóticos, a pesar de la doble terapia con antiagregantes plaquetarios; esta situación obedecería, esencialmente, a la gran variabilidad en la respuesta al clopidogrel entre los pacientes, en relación con el genotipo.

El clopidogrel es una prodroga que se transforma en el metabolito activo por medio de la enzima CYP2C19 del sistema hepático citocromo P450. Los polimorfismos del gen CYP2C19 explicarían, en gran parte, la distinta respuesta al tratamiento con clopidogrel. De hecho, diversos estudios demostraron que el polimorfismo CYP2C19 681G>A (CYP2C19*2) se asocia con menor respuesta al tratamiento con clopidogrel en los sujetos sanos, como también en los pacientes con SCA y los enfermos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). En un trabajo, la variante CYP2C19*2 se asoció con un aumento significativo del índice de eventos cardiovasculares, en los pacientes tratados con clopidogrel. El incremento de la dosis de clopidogrel o el uso de antiagregantes plaquetarios más eficaces, como el ticagrelor, son algunas de las opciones terapéuticas para mejorar la respuesta al tratamiento y la evolución clínica.

Las propiedades farmacodinámicas del ticagrelor no parecen estar influidas por el genotipo CYP2C19. En un estudio, el ticagrelor fue más eficaz que el clopidogrel para el tratamiento de los SCA y se asoció con reducciones sustanciales del índice de mortalidad, respecto del clopidogrel. Sin embargo, el costo del ticagrelor es sustancialmente más elevado y el fármaco debe ingerirse dos veces por día, un fenómeno que puede complicar la adhesión a la terapia. Asimismo, se ha referido que la omisión de una dosis de ticagrelor aumenta, de manera importante, el riesgo de eventos trombóticos.

Según las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, los pacientes portadores del alelo CYP2C19*2 deberían ser tratados con dosis más altas de clopidogrel o con otro fármaco. Se ha visto que los portadores de, al menos, un alelo CYP2C19*2 tienen una reducción relativa del 32.4% en la exposición plasmática al metabolito activo del clopidogrel. Los portadores de dos alelos tienen un riesgo aun más alto de eventos cardiovasculares, en comparación con los individuos no portadores o los sujetos que sólo expresan un alelo de pérdida de función.

El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia de la duplicación de la dosis de clopidogrel, respecto del tratamiento con ticagrelor, en pacientes portadores de dos alelos de pérdida de función CYP2C19*2.

Pacientes y Métodos

El estudio, prospectivo y aleatorizado, se llevó a cabo en un único centro. Se incluyeron pacientes consecutivos que serían sometidos a ICP programada. En el transcurso de las 24 horas posteriores al SCA (con elevación del segmento ST o sin ésta), un total de 224 pacientes portadores homocigotas del alelo CYP2C19*2 fueron asignados al tratamiento con ticagrelor (n = 112) o clopidogrel (n = 112).

El ticagrelor se administró en dosis de carga de 180 mg, seguida de 90 mg dos veces por día, en tanto que el clopidogrel se indicó en dosis de carga de 600 mg, seguida de la administración de 150 mg por día. Todos los enfermos recibieron aspirina, en dosis de 75 mg por día.

Se tomaron muestras de sangre para el estudio genético (los polimorfismos del gen CYP2C19 se conocieron mediante reacción en cadena de la polimerasa) y para la valoración de la agregación plaquetaria, con el ensayo VerifyNow P2Y₁₂ (los valores se expresaron en unidades de reactividad plaquetaria [PRU]) y como porcentaje de inhibición de la agregación).

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t y de chi al cuadrado, según el caso.

Resultados

Entre 2012 y 2013 se estudiaron 2295 enfermos, 224 de ellos (9.8%) con el genotipo homocigota CYP2C19*2. Los genotipos fueron homocigota 1/1 en 1093 enfermos, heterocigota 1/2 en 978 pacientes y homocigota 2/2 en los 224 sujetos restantes.

Las características basales, como las comorbilidades, los antecedentes de infarto agudo de miocardio, los tratamientos recibidos y las características de la ICP fueron similares en los dos grupos de enfermos. Todos los participantes completaron el protocolo.

La función plaquetaria basal fue de 283.2 ± 12 PRU en el grupo de aspirina más clopidogrel y de 279.5 ± 16.2 PRU en los enfermos tratados con ticagrelor más aspirina. En el día 15, los valores de PRU fueron significativamente más bajos en los enfermos que recibieron ticagrelor (34.5 ± 21 PRU), en comparación con los pacientes asignados a clopidogrel (76.6 ± 55.2 PRU), con una diferencia entre los grupos de 42.1 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 31.1 a 53.1; p = 0.000).

Al final del tratamiento, los valores registrados fueron de 39.8 ± 37.4 PRU (IC 95%: 32.8 a 46.8) en el grupo tratado con clopidogrel, y de 27.9 ± 12.4 PRU (IC 95%: 25.6 a 30.2), en el grupo que recibió ticagrelor (p = 0.001).

Ningún paciente presentó eventos cardiovasculares mayores, ni hemorragia mayor. Si bien no se registraron diferencias importantes entre los grupos en la incidencia de eventos de hemorragia mayor, la incidencia de eventos de hemorragia menor fue más alta en los pacientes tratados con clopidogrel (n = 23 entre los pacientes asignados a clopidogrel y n = 8 en el grupo que recibió ticagrelor). Por lo tanto, los pacientes tratados con clopidogrel tuvieron un riesgo significativamente más alto de presentar episodios de hemorragia menor (20.5%, en comparación con 7.1% en el grupo de ticagrelor; hazard ratio de 2.88; IC 95%: 1.34 a 6.15; p = 0.001).

Discusión

En el presente estudio, en el cual se comparó la evolución de pacientes con SCA tratados con ticagrelor o clopidogrel, portadores homocigotas de la mutación CYP2C19*2, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, la duplicación de la dosis de clopidogrel se asoció con mayor incidencia de eventos de hemorragia menor. Los resultados confirman que los enfermos con este genotipo requieren dosis más altas de clopidogrel para lograr la inhibición esperada de la agregación plaquetaria. No obstante, la única diferencia significativa entre los grupos fue la inhibición de la reactividad plaquetaria en el día 15.

El ticagrelor actuaría más rápidamente y sería alrededor de dos veces más potente en este sentido. Por lo tanto, el ticagrelor sería más eficaz para el tratamiento de los SCA, independientemente de los polimorfismos del gen CYP2C19.

La utilización del doble de la dosis de clopidogrel se asoció con mayor incidencia de eventos de hemorragia menor; además, según observaciones anteriores, la duplicación de la dosis no sería suficiente para lograr la inhibición óptima de la agregación plaquetaria en todos los enfermos, un hecho que obedecería, al menos en parte, a la presencia de mutaciones en otras enzimas del sistema CYP. En dos trabajos anteriores se comprobó que las variantes alélicas CYP2C9*3 y CYP2C9*17 modifican la respuesta al clopidogrel.

La distribución de los polimorfismos del gen CYP2C19 difiere según la etnia: 20.2% en los sujetos afroamericanos, 16.9% en los individuos caucásicos, 16.5% en los mulatos y 10.4% en los indoamericanos. En las poblaciones asiáticas, el porcentaje es mucho más elevado (> 50%), en comparación con los otros grupos étnicos.

En conclusión, la resistencia al clopidogrel inducida por la expresión de la variante alélica CYP2C19*2 puede revertirse, en algunos enfermos, por medio de la duplicación de la dosis. El uso de ticagrelor sería, en este contexto, una excelente alternativa, ya que se asocia con menos riesgo de hemorragia menor. Además, concluyen los autores, la indicación de ticagrelor suprime la necesidad de realizar estudio genético.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología