Eficacia y Seguridad de la Vildagliptina en Pacientes Japoneses con Diabetes Tipo 2

 

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Vildagliptina en Pacientes Japoneses con Diabetes Tipo 2
• AUTOR : Hirose T, Suzuki M, Tsumiyama I
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Vildagliptin as an Add-On to Insulin With or Without Metformin in Japanese Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A 12-Week, Double-Blind, Randomized Study
• CITA : Diabetes Therapy 6(4): 559-571, Dic 2015
• MICRO : En los enfermos japoneses con diabetes tipo 2 y control metabólico inadecuado a pesar del tratamiento con insulina o con insulina más metformina, el agregado de vildagliptina es eficaz, en términos de la disminución de los niveles de hemoglobina glucosilada y la glucemia en ayunas, y seguro.

Introducción 

Según las estimaciones de la International Diabetes Federation, en 2013, alrededor de 382 millones de personas padecían diabetes tipo 2; posiblemente el número se incremente a 600 millones en 2035. Los pacientes asiáticos constituyen el 60% de esta población.

En Japón, unos siete millones de personas de 20 a 79 años tienen diabetes tipo 2; la frecuencia está en franco incremento, como consecuencia de los cambios en el estilo de vida, la predisposición genética y la edad avanzada de la población. En un estudio, los índices de mortalidad vinculados con la diabetes, en enfermos de menos de 60 años de Japón, China y la región del Pacífico occidental, fueron del 44%.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, de modo que la terapia debe intensificarse gradualmente; a pesar de que se dispone de un número importante de agentes hipoglucemiantes orales, los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) < 7% suelen ser difíciles de lograr en la mayoría de los países de Asia.

El uso de insulina es frecuente entre los enfermos japoneses; aproximadamente el 30% de estos pacientes utiliza insulina como monoterapia o en combinación con hipoglucemiantes orales. Si bien las premezclas de insulina se asocian con reducciones de los niveles de la glucosa en ayunas (GA) y de la glucemia posprandial, para las variaciones de la glucosa, la eficacia es muy inferior. Además, como consecuencia del aumento de peso y del riesgo de hipoglucemia, el uso de insulina suele demorarse. Los enfermos tratados con insulina a menudo presentan el síndrome de no reconocimiento de la hipoglucemia (impaired awareness of hypoglycemia [IAH]), es decir que dejan de percibir los primeros síntomas indicadores de hipoglucemia, con lo cual las complicaciones asociadas aumentan.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), como la vildagliptina, son cada vez más utilizados en los enfermos japoneses, habitualmente en combinación con insulina. Aunque la eficacia y la seguridad del agregado de vildagliptina al tratamiento con insulina, con metformina o sin ésta, han sido confirmadas en numerosos estudios en diversas poblaciones, incluso las asiáticas, la información para los pacientes japoneses con diabetes tipo 2 todavía es limitada.

El objetivo del presente estudio de 12 semanas, aleatorizado y controlado con placebo, fue conocer la eficacia y la seguridad del tratamiento con vildagliptina, 50 mg dos veces por día, en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 y control metabólico inadecuado a pesar del tratamiento de base con insulina únicamente o en combinación con metformina.

Pacientes y Métodos

Los enfermos recibían una o dos veces por día insulina de acción prolongada, intermedia o premezclas (≤ 1 unidad/kg/día), de manera aislada o en combinación con metformina, desde al menos 12 semanas antes del reclutamiento.

Luego de dos semanas de preinclusión, los hombres y mujeres de 20 a 75 años, con niveles basales de HbA_1c de 7% a 10%, índice de masa corporal (IMC) de 20 a 35 kg/m² y niveles séricos de péptido C en ayunas ≥ 0.6 ng/ml fueron aleatoriamente asignados al agregado de vildagliptina o placebo. El criterio principal de valoración fueron los cambios en los niveles de HbA_1c, desde el inicio hasta la semana 12. Los índices de respuesta, es decir el porcentaje de enfermos que lograron niveles de HbA_1c de hasta 6.5%, menores de 7% y mayores de 7% en aquellos que tenían una concentración basal ≤ 8%, la reducción de la HbA_1c ≥ 1% o ≥ 0.5% y los cambios en la GA fueron criterios secundarios de valoración.

Los enfermos recibieron un dispositivo para el control domiciliario de la glucemia y debían registrar en planillas diarias los eventos de hipoglucemia (síntomas de hipoglucemia, confirmada en presencia de niveles séricos de glucosa < 3.1 mmol/l). Los episodios fueron de gravedad grado 1 cuando el enfermo pudo corregir el trastorno, y de grado 2 cuando motivaron la asistencia de terceros o la internación. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los enfermos fueron controlados al inicio y en las semanas 4, 8 y 12.

El análisis de eficacia se realizó en los sujetos que recibieron al menos una dosis de vildagliptina y que tuvieron, como mínimo, una valoración de eficacia posterior a la basal (full analysis set [FAS]). Las comparaciones entre los grupos, en la reducción de la HbA_1c y de la GA en la semana 12, se efectuaron con modelos de covarianza (ANCOVA). Los porcentajes de enfermos que alcanzaron la respuesta esperada se compararon con pruebas de chi al cuadrado.

Resultados

Fueron analizados 76 pacientes asignados a vildagliptina y 75 enfermos asignados a placebo, de los 275 sujetos reclutados inicialmente. Los efectos adversos motivaron la interrupción del protocolo en el 2.6% y 1.3% de los pacientes de los grupos activo y control, respectivamente. Las características basales fueron similares en los dos grupos; el 71.2% de los pacientes era de sexo masculino.

La edad promedio fue de 59.3 años y el IMC, de 25.7 ± 3.3 kg/m². Los niveles promedio basales de HbA_1c y de GA fueron de 8.1% y 8.9 mmol/l. La diabetes tipo 2 llevaba una evolución aproximada de 13 años. En total, 91 enfermos utilizaban insulina de acción intermedia, y 65, premezclas de insulina. Las dosis diarias promedio de insulina y metformina fueron de 0.3 ± 0.18 unidades/kg/día y de 1047.8 mg por día, respectivamente.

El tratamiento con vildagliptina se asoció con reducciones importantes de la concentración de HbA_1c en el transcurso del estudio; el cambio ajustado promedio fue de -1.01 ± 0.06% en el grupo de vildagliptina y de -0.11 ± 0.06% en el grupo placebo, con una diferencia entre los grupos de -0.91 ± 0.09% (p < 0.001).

El porcentaje de enfermos que logró niveles de HbA_1c < 7% fue sustancialmente más alto en el grupo de vildagliptina, respecto del grupo placebo, en todas las categorías definidas de antemano. La mitad de los pacientes tratados con vildagliptina (38 de 76) alcanzaron niveles de HbA_1c < 7%, en comparación con sólo un 3.9% en el grupo placebo. En los análisis por subgrupos, según la utilización simultánea de metformina y los diferentes tipos de insulina, se comprobaron los mismos resultados.

Los cambios promedio en la GA, desde el inicio hasta la semana 12, fueron de -1.2 ± 0.2 mmol/l en el grupo activo y de -0.02 ± 0.2 mmol/l en el grupo control, respectivamente, con una diferencia entre los grupos de -1.2 ± 0.3 mmol/l (p < 0.001).

El agregado de 50 mg de vildagliptina dos veces por día al tratamiento con insulina como monoterapia o en combinación con metformina fue seguro y se toleró bien. La incidencia global de efectos adversos fue del 46.2% en el grupo de vildagliptina y del 43.6% en el grupo placebo. Las infecciones fueron el efecto adverso más frecuente, con una incidencia de 15.4% y de 19.2% en los grupos activo y control, respectivamente. En cambio, los trastornos metabólicos y nutricionales fueron más frecuentes en los enfermos que recibieron vildagliptina (6.4%), respecto de los pacientes del grupo control (1.3%).

La incidencia global de efectos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento fue más alta en el grupo activo (23.1%), en comparación con 12.8% en el grupo control; las diferencias fueron esencialmente atribuibles al mayor apetito y a la hiperhidrosis. La frecuencia de efectos adversos graves fue baja en los dos grupos (2.6% en el grupo de vildagliptina y 1.3% en el grupo placebo). El peso corporal se mantuvo casi sin cambios en el grupo de vildagliptina.

El porcentaje de enfermos con episodios de hipoglucemia fue más alto en el grupo de vildagliptina (6.4%; cinco pacientes), en comparación con el grupo placebo (1.3%, un enfermo). Se registraron nueve episodios de hipoglucemia en el grupo activo y un evento en el grupo placebo. Sin embargo, no se produjo ningún evento de hipoglucemia grave ni que motivara la interrupción del protocolo. Todos los episodios fueron de intensidad leve y pudieron ser tratados por los propios enfermos, sin fármacos.

Discusión

El presente trabajo demuestra, por primera vez, la eficacia y la seguridad del agregado de vildagliptina, en dosis de 50 mg dos veces por día, al tratamiento de base con insulina como monoterapia o con insulina más metformina, en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 y control metabólico insuficiente. La terapia con vildagliptina se asoció con un perfil de tolerabilidad y seguridad, semejante al del grupo placebo.

La eficacia del agregado de vildagliptina, en términos de la reducción de los niveles de HbA_1c y de la GA, fue similar en todos los subgrupos de pacientes, en relación con el tipo de insulina y el uso de metformina; los hallazgos, por su parte, fueron similares a los referidos en poblaciones caucásicas y asiáticas. Asimismo, las disminuciones de la HbA_1c fueron comparables en todas las categorías de índices de respuesta.

La incidencia de efectos adversos fue similar a la referida en el grupo placebo; sin embargo, la frecuencia de hiperhidrosis, aumento del apetito, temblor e hipoglucemia fue más alta entre los enfermos asignados a vildagliptina. Incluso así, el porcentaje de pacientes que interrumpieron el protocolo por efectos adversos fue bajo y similar en los dos grupos. Ningún participante presentó aumento de los niveles de las enzimas hepáticas y ninguno tuvo episodios graves de hipoglucemia. Los resultados, en términos de la seguridad y eficacia, fueron comparables a los referidos con otras gliptinas, como alogliptina, saxagliptina y linagliptina.

La terapia con insulina se asocia, con frecuencia, con un mayor riesgo de hipoglucemia, un fenómeno complica considerablemente el control metabólico adecuado. Asimismo, la utilización prolongada de insulina suele generar el síndrome de IAH, una situación grave, ya que genera mayor riesgo de hipoglucemia y de complicaciones asociadas. De hecho, en los estudios ADVANCE y ACCORD, el control estricto de la glucemia se asoció con índices de hipoglucemia grave, del 0.4% al 1.5%.

Conclusiónes

El agregado de vildagliptina, 50 mg dos veces por día, al tratamiento con insulina o a la terapia con insulina más metformina se asocia con reducciones estadísticamente importantes de la HbA_1c, en los pacientes diabéticos de Japón. A pesar de las mejoras significativas del control metabólico, pocos enfermos presentaron episodios de hipoglucemia, en asociación con el uso de vildagliptina. Ningún paciente con hipoglucemia requirió la asistencia de terceros. Por lo tanto, los autores concluyen señalando que el agregado de vildagliptina podría ser una alternativa eficaz para lograr el control metabólico adecuado, en enfermos diabéticos de Japón que no logran las cifras esperadas de glucemia, a pesar del tratamiento con insulina o con insulina más metformina.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología