Diabetes Tipo 2: Eficacia de la Vildagliptina, Sitagliptina y Linagliptina

• TITULO :  Diabetes Tipo 2: Eficacia de la Vildagliptina, Sitagliptina y Linagliptina}
• AUTOR : Yun-Zhao T, Gang W, Chang-Lin N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Vildagliptin, Sitagliptin, and Linagliptin as Add-on Therapy in Chinese Patients With T2DM Inadequately Controlled With Dual Combination of Insulin and Traditional Oral Hypoglycemic Agent
• CITA :  Diabetology & Metabolic Syndrome 7(91), Oct 2015
• MICRO : La terapia complementaria con vildagliptina, sitagliptina o linagliptina permite reducir la glucemia y alcanzar niveles de hemoglobina glucosilada < 7% en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina y metformina o acarbosa, así como reducir las dosis de insulina.

Introducción 

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son hipoglucemiantes orales que se utilizan para el control de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) como terapia complementaria a la administración de insulina o metformina, cuando estas últimas no son eficaces en la regulación de la glucemia. La DPP-4 es una glucoproteína transmembrana involucrada en mecanismos celulares como la apoptosis, la regulación de la respuesta inmunitaria y la transducción de señales. La importancia de la DPP-4 en la DBT2 radica en su participación en la degradación proteolítica de uno de sus sustratos naturales, la hormona peptídica GLP-1 (glucagon-like peptide 1). También se ha demostrado que los inhibidores de la DPP-4 promueven la secreción de insulina en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa.

En el tratamiento de la DBT2, los cambios en la alimentación y el estilo de vida son fundamentales; no obstante, estos cambios deben llevarse a cabo y cumplirse estrictamente durante la vida del individuo, lo que conlleva, asimismo, nuevos desafíos, si se considera que esta afección se caracteriza por el deterioro progresivo de las células beta pancreáticas. Por ello se ha postulado que la utilización de una combinación de hipoglucemiantes orales es necesaria para el control de la glucemia a largo plazo en pacientes con DBT2. En este sentido, se busca detener la progresión de la enfermedad y las consecuentes complicaciones, cuya prevalencia se incrementa con el crecimiento económico y el aumento en el promedio de vida, de manera que, a nivel mundial, 300 millones de personas presentan esta afección.

El objetivo del presente trabajo fue determinar la eficacia y los posibles efectos adversos de la terapia conjunta con inhibidores de la DPP-4 (vildagliptina, sitagliptina o linagliptina) y metformina o acarbosa e insulina en pacientes con DBT2.

Métodos

Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de DBT2, con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) > 7%, índice de masa corporal entre 22 y 45 kg/m2, en tratamiento con dosis diarias de 20 U a 80 U de insulina y 750 mg a 1 g de metformina o 100 mg a 300 mg de acarbosa (comienzo: 12 semanas previas a la realización del estudio). Los criterios de exclusión fueron embarazo o lactancia, diagnóstico de diabetes tipo 1 o secundaria, complicaciones diabéticas agudas o crónicas, cardiovasculares, hepáticas, renales, tiroideas, o antecedentes de pancreatitis.

Durante el ensayo clínico de diseño abierto, aleatorizado y de grupos paralelos, de 12 semanas de duración, se administraron alternativamente dos dosis diarias de vildagliptina de 50 mg (n = 178) o una dosis diaria de sitagliptina de 100 mg (n = 178) o 5 mg de linagliptina (n = 179).

Los criterios de valoración primarios fueron el cambio en los niveles de HbA1c y la proporción de pacientes que lograse alcanzar el objetivo de HbA1c menor de 7%. Los criterios secundarios incluyeron las variaciones en la glucemia en ayunas y posprandial y en las dosis requeridas de insulina. Se registraron los eventos adversos (EA) clínicos y de laboratorio. La hipoglucemia se definió como síntomas compatibles con un control de automonitoreo de glucemia menor de 3.1 mmol/l; se consideró hipoglucemia grave aquella que requiriera asistencia externa o internación.

Para el análisis de los resultados se utilizaron el método de la mínima diferencia significativa de Fisher y la prueba de chi al cuadrado. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Se incluyeron 535 pacientes (178 asignados a vildagliptina, 178 a sitagliptina y 179 a linagliptina). Los inhibidores de la DPP-4 fueron eficaces en disminuir los niveles basales de HbA_1c (p = 0.016); la acción de la vildagliptina fue más significativa en cuanto a los cambios registrados en la HbA_1c respecto de los demás fármacos en estudio (-1.33 ± 0.11%, -0.84 ± 0.08% y -0.81 ± 0.08% para vildagliptina, sitagliptina y linagliptina, respectivamente, p = 0.000). Se observó que, luego de 12 semanas de tratamiento, la vildagliptina, la sitagliptina y la linagliptina produjeron una reducción en los valores de HbA_1c de 9.59 ± 1.84% a 8.16 ± 1.29%, de 9.22 ± 1.60% a 8.26 ± 1.10% y de 9.58 ± 1.80% a 8.56 ± 1.96%, en igual orden. Los niveles de HbA_1c fueron similares en los diferentes grupos luego de 12 semanas de tratamiento; solo se observaron valores significativamente diferentes en los grupos que utilizaron vildagliptina y linagliptina (p = 0.044). El 66.27%, 52.73% y 55.49% de los pacientes tratados con vildagliptina, sitagliptina y linagliptina, respectivamente, alcanzaron niveles de HbA_1cmenores al 7%, que se diferenciaron significativamente del porcentaje observado en el grupo tratado con vildagliptina (p < 0.05).

Con respecto a la glucemia en ayunas, los niveles fueron similares en los distintos grupos al comienzo del tratamiento. Sin embargo, luego de 12 semanas, si bien los diferentes fármacos fueron eficaces en disminuir este parámetro, el efecto de la vildagliptina (7.31 ± 1.50 mmol/l) y la linagliptina (6.90 ± 1.55 mmol/l) fue más marcado que el producido por la sitagliptina (8.02 ± 4.48 mmol/l; p = 0.002). La glucemia posprandial disminuyósignificativamente (p < 0.05) luego de 12 semanas de tratamiento con los tres inhibidores de la DPP-4, de 15.05 ± 4.02 mmol/l a 9.80 ± 2.22 mmol/l, de 14.82 ± 3.58 mmol/l a 10.58 ± 2.64 mmol/l y de 15.21 ± 3.78 mmol/l a 9.03 ± 2.53 mmol/l, en sujetos que utilizaron vildagliptina, sitagliptina y linagliptina, en ese orden. Al igual que en la glucemia en ayunas, la vildagliptina y la linagliptina lograron una mayor reducción de la glucemia respecto de la sitagliptina (p = 0.000).

Según los investigadores, es importante destacar que los inhibidores de la DPP-4 permitieron la utilización de dosis menores promedio de insulina luego de 12 semanas de tratamiento. No obstante, la dosis promedio de insulina administrada en los participantes que utilizaban vildagliptina fue significativamente más baja que en los otros grupos (p = 0.000).

Los efectos adversos más frecuentes fueron las molestias gastrointestinales y la hipoglucemia; sin embargo, estos fueron leves y con una incidencia similar en los tratamientos con los diferentes fármacos. La toxicidad renal y hepática, infecciones y molestias torácicas fueron hallazgos excepcionales.

Discusión

La vildagliptina, la sitagliptina y la linagliptina fueron eficaces en controlar la glucemia (basal y posterior a la ingesta de alimentos) y disminuir los niveles de HbA_1c al ser administradas juntamente con la insulina y la metformina o acarbosa en pacientes con DBT2. Estos resultados concuerdan con lo observado en estudios previos en los que la utilización de dichos fármacos, solos o en combinación con insulina, permite contrarrestar la hiperglucemia y, por ende, los valores elevados de HbA_1c. La importancia fundamental de los inhibidores de la DPP-4 radica en su capacidad para disminuir significativamente la glucemia y la resistencia a la insulina, lo que se traduce en la utilización de menores dosis de esta hormona. Se ha postulado que los inhibidores de la DPP-4 pueden contrarrestar la hiperglucemia al promover el aumento de las hormonas incretinas: el GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, que inducen una mayor respuesta de las células pancreáticas alfa y beta a los cambios en los niveles de glucosa.

La utilización de dichos fármacos es una herramienta esencial en la terapia de la DBT2, con efectos secundarios leves; además, permite evitar los efectos adversos asociados con la administración de dosis altas de insulina, como el aumento de peso y de la propensión a experimentar hipoglucemia y edema, entre otros. No obstante, según los investigadores, los resultados deben ser replicados en estudios con mayor número de pacientes e instituciones, para considerar el efecto de la administración de los inhibidores de DPP-4 a largo plazo e incluir grupos control de los inhibidores y de la insulina. Asimismo, estos estudios permitirán la evaluación del efecto de estas drogas sobre las posibles afecciones cardiovasculares.

Conclusión

La terapia complementaria con inhibidores de la DPP-4, vildagliptina, sitagliptina o linagliptina, permite reducir la glucemia en ayunas y posprandial, además de alcanzar niveles de HbA_1cmenores al 7% en un alto porcentaje de pacientes con DBT2, en tratamiento con insulina y metformina o acarbosa, sin producir efectos adversos graves.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología