Seguridad de la Lacosamida en Pacientes con Epilepsia Refractaria al Tratamiento Farmacológico

• TITULO : Seguridad de la Lacosamida en Pacientes con Epilepsia Refractaria al Tratamiento Farmacológico
• AUTOR :  Giorgi F, Pizzanelli C, Bonanni E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Clinical-EEG Study of Sleepiness and Psychological Symptoms in Pharmacoresistant Epilepsy Patients Treated With Lacosamide
• CITA : Epilepsy Research and Treatment (593149), Sep 2013
• MICRO :  La lacosamida, agregada al tratamiento de base con drogas antiepilépticas, no afecta diversos parámetros subjetivos que influyen considerablemente en la tolerabilidad de la terapia. Los hallazgos clínicos se confirmaron en el análisis espectral del electroencefalograma.

Introducción 

La incidencia estimada de epilepsia en la población general es de hasta un 2%, de modo que representa uno de los trastornos neurológicos más comunes. Muchos enfermos, a pesar del tratamiento con drogas antiepilépticas (DAE) en las dosis apropiadas, presentan convulsiones recurrentes o efectos adversos que limitan la continuidad de la terapia. Las nuevas DAE se crearon con el propósito de mejorar la eficacia, con un buen perfil de tolerabilidad.

La lacosamida ha sido aprobada recientemente en Italia y en otros países para ser utilizada en combinación con las DAE tradicionales, en los enfermos con epilepsia focal resistente al tratamiento farmacológico.

Las DAE clásicas y los agentes más nuevos a menudo se asocian con trastornos cognitivos y con alteraciones del estado de ánimo y del comportamiento; sin embargo, la valoración precisa de estos efectos adversos puede ser complicada, por su carácter subjetivo y porque los enfermos, a menudo, reciben múltiples fármacos.

Diversos grupos han sugerido la utilidad del análisis cuantitativo del electroencefalograma (EEG), en los pacientes que reciben fármacos que actúan en el sistema nervioso central. Las anormalidades en el análisis espectral se consideran una medición objetiva del compromiso cognitivo. Asimismo, en los últimos años se introdujeron cuestionarios específicos para evaluar el estado de ánimo, la ansiedad, la somnolencia, la fatiga y la calidad del sueño. En el presente artículo, los autores tuvieron por finalidad analizar los efectos de la lacosamida sobre el EEG, en términos de la actividad basal y de la actividad interictal, y determinar la influencia del fármaco sobre la depresión, la ansiedad, los trastornos del sueño, la somnolencia y la fatiga, mediante cuestionarios específicos.

Pacientes y Métodos

Fueron evaluados 10 enfermos (6 hombres) de 48.2 años en promedio, con epilepsia focal sintomática o probable epilepsia focal sintomática. La enfermedad había comenzado a los 13.5 años en promedio. El estudio tuvo un diseño prospectivo y abierto; abarcó 10 adultos consecutivos asistidos en un centro especializado en epilepsia. Los enfermos debían presentar epilepsia parcial focal, no asociada con una etiología progresiva, y debían haber presentado al menos 12 episodios convulsivos en los tres meses previos. Además, debían estar tratados con más de una DAE, en la dosis apropiada. Los participantes fueron evaluados antes del comienzo de la terapia con lacosamida y a los seis meses de tratamiento (t0 y t1, respectivamente). La lacosamida se indicó en dosis iniciales de 50 mg por día, con incrementos graduales según la respuesta clínica y la tolerabilidad, hasta una dosis final promedio de 250 ± 81.6 mg diarios. Durante el estudio, las restantes DAE se mantuvieron sin cambios. Nueve enfermos recibían DAE que actúan sobre los canales de sodio dependientes del voltaje. En las visitas t0 y t1 se realizó examen neurológico y estudios bioquímicos, incluso la determinación de los niveles séricos de las DAE. En los mismos controles, los participantes completaron los cuestionarios subjetivos. Durante el período de tratamiento, los enfermos completaron planillas diarias para el registro de los episodios convulsivos.

Entre t0 y t1 se registró una reducción de las convulsiones en 7 de los 10 enfermos evaluados; en un paciente se comprobó un incremento leve. Cuatro pacientes presentaron una disminución del 50% o más de los episodios de convulsiones (uno de ellos estaba libre de convulsiones, en t1).

Se realizaron EEG de 32 canales, con electromiograma, electrocardiograma y electrooculograma simultáneos. Para el análisis espectral se consideraron los registros obtenidos en la región mastoidea (O1 y O2). Los pacientes fueron sometidos a registro nocturno (polisomnografía) y a EEG matutino, entre las 8 y las 9:30 de la mañana siguiente. En este último se realizó análisis espectral de la actividad basal y análisis de las anormalidades epileptiformes interictales. Para el análisis espectral se seleccionaron aleatoriamente períodos de registro sin anormalidades ictales o interictales, sin movimientos de los párpados, sin actividad muscular y sin signos de sedación. Se utilizó la transformada rápida de Fourier (fast Fourier transform [FFT]) para el análisis de cada banda de frecuencia: delta (1 a 4 Hz), theta (4 a 8 Hz), alpha (8 a 12 Hz) y beta (12 a 30 Hz). Las mediciones obtenidas con la FFT fueron el poder absoluto, el porcentaje de poder relativo y la frecuencia promedio. Específicamente se evaluó la frecuencia en la derivación occipital, la cual permite la mejor identificación de la actividad alpha. Se promediaron los resultados obtenidos en O1 y O2.

Los pacientes completaron cinco escalas: El Beck Depression Index (BDI) de 21 dominios, con un puntaje total de 0 a 63 puntos, proporcionales a la gravedad de la depresión; el State Trait Anxiety Inventory (STAI), integrado por las escalas de ansiedad STAI Y-1 y STAI Y-2; la Epworth Sleepiness Scale (ESS), considerada la herramienta estándar para la evaluación de la somnolencia diurna, con ocho dominios de actividades cotidianas (10 puntos representan el umbral de normalidad); el Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), apto para medir la calidad y los patrones del sueño (5 o más puntos sugieren sueño de mala calidad) y la 9-Item Fatigue Severity Scale (FSS), una escala adecuada para valorar la fatiga (umbral de 4 puntos).

Los parámetros en el EEG se compararon con pruebas de la t, en tanto que las comparaciones entre las escalas se realizaron con pruebas de Wilcoxon.

Resultados

El tratamiento con lacosamida no debió interrumpirse en ningún paciente por efectos adversos. Cinco enfermos refirieron sedación leve y un paciente presentó somnolencia. Estas manifestaciones, sin embargo, fueron leves y mejoraron con el ajuste de la dosis. Los niveles séricos de otras DEA no se modificaron, en el contexto de la administración de lacosamida.

En ocho de los diez enfermos, la lacosamida disminuyó o no modificó las anormalidades interictales. Un paciente con actividad interictal basal significativamente mayor, respecto de los restantes enfermos, presentó un aumento del 14%. El cambio promedio en la actividad interictal, en t1, fue de -19.3%, respecto de los valores basales.

En el análisis cuantitativo del EEG, la lacosamida no afectó significativamente el poder absoluto, para ninguno de los intervalos de frecuencia analizados; la única excepción fue un incremento leve y no significativo de la frecuencia delta. La frecuencia promedio alfa no estuvo afectada por el tratamiento con lacosamida.

Los registros nocturnos revelaron un tiempo total de sueño de más de seis horas, el período sugerido por las recomendaciones internacionales para la evaluación apropiada de la somnolencia. No se observaron diferencias significativas entre t0 y t1 en las variables de continuidad del sueño (eficiencia del sueño y el tiempo total de sueño).

No se registraron cambios importantes en los puntajes del BDI. Sin embargo, en cuatro pacientes con puntajes intermedios se comprobó mejoría en t1. Los puntajes de las escalas STAI se mantuvieron estables durante el tratamiento.

Al inicio del estudio, dos enfermos presentaron 10 puntos o más en la ESS, un indicador de somnolencia diurna excesiva. A los seis meses de terapia con lacosamida, otros dos enfermos tuvieron puntajes anormales en esa escala. Sin embargo, ningún participante presentó somnolencia diurna grave, es decir 14 puntos o más; al analizar los valores promedio grupales no se encontraron diferencias significativas. Tampoco se observaron diferencias en la FSS. El porcentaje de sujetos con «sueño adecuado» en el PSQI (puntaje < 5) fue del 50% en t0 y del 80% en t1.

Discusión

Los resultados del presente estudio, realizado con pacientes con epilepsia focal resistente al tratamiento farmacológico, indican que el agregado de lacosamida al tratamiento antiepiléptico de base no afecta, de manera importante, la actividad basal en el EEG, en términos del poder espectral, y no agrava los síntomas de depresión y ansiedad, ni los índices subjetivos de somnolencia, fatiga y calidad del sueño. Asimismo, la lacosamida no afecta la actividad interictal, a pesar de que es eficaz para las convulsiones.

El período se observación se prolongó durante seis meses, con el objetivo de poder ajustar la dosis del fármaco muy lentamente y de permitir la estabilización completa de los efectos de la droga sobre el EEG y los parámetros clínicos.

El efecto de la lacosamida fue menos importante sobre la actividad interictal, en comparación con el efecto anticonvulsivo; cabe mencionar que numerosos estudios previos destacaron la falta de correlación entre la frecuencia de las convulsiones y la frecuencia de las anormalidades interictales, con otras DAE, como carbamazepina y gabapentín, en pacientes con epilepsia focal. En cambio, el topiramato y la lamotrigina disminuyen la incidencia de alteraciones interictales, en simultáneo con la reducción de la frecuencia de convulsiones.

Al momento de indicar el agregado de otra DAE al tratamiento anticonvulsivo de base, el principal objetivo es lograr la mayor eficacia posible, con el mejor perfil de seguridad. La sedación, la confusión, los mareos, la ansiedad y los trastornos en el estado de ánimo son los efectos adversos que más comúnmente complican la adhesión a la terapia anticonvulsiva.

La baja incidencia de efectos adversos neurológicos, en asociación con el agregado de lacosamida, sugiere que esta estrategia sería particularmente eficaz en los enfermos con epilepsia focal resistente al tratamiento farmacológico. En diversos estudios se comprobó que la actividad basal en el EEG se correlaciona con el nivel de alerta y con el rendimiento cognitivo; la magnitud de la correlación, sin embargo, es difícil de cuantificar. Incluso así, se ha sugerido que la reducción de la frecuencia alpha promedio se asocia fuertemente con el deterioro cognitivo. En el presente estudio, el tratamiento con lacosamida no ejerció cambios importantes sobre la actividad alpha, entre t0 y t1. En coincidencia, los enfermos no refirieron modificaciones sintomáticas importantes, en términos de la sedación y el compromiso cognitivo. Los autores destacan que los registros de las regiones occipitales son particularmente apropiados para la valoración espectral de la actividad alpha.

Las DAE se asocian con diversos efectos psicológicos, por ejemplo trastornos del estado de ánimo y ansiedad. La frecuencia de estos efectos adversos se vincula, directamente, con el número de DAE. Ninguna de las escalas psicológicas aplicadas sugirió efectos adversos importantes, en relación con el uso de lacosamida. Aunque los hallazgos en relación con la fatiga y la somnolencia también fueron muy alentadores, se requieren más estudios con valoraciones objetivas del patrón del sueño para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Conclusión

La buena tolerabilidad clínica de la lacosamida, agregada al tratamiento con otras DAE, se confirmó por medio de los parámetros objetivos en el EEG y por el análisis de los efectos sobre la somnolencia, el estado de ánimo y la ansiedad. Los autores hacen hincapié, sin embargo, en que la tolerabilidad global depende de otros múltiples factores que no fueron analizados en el presente estudio. Los resultados son sumamente alentadores, ya que por sus características, los enfermos estudiados reflejan muy bien los pacientes con epilepsia, asistidos en el ámbito clínico.

Especialidad: Bibliografía - Neurología