Terapia con Células Madre para la Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Terapia con Células Madre para la Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR :  Mao Z, Zhang S, Cheng H
• TITULO ORIGINAL : Stem Cell Therapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis
• CITA : Cell Regeneration 4(11):1-7, Nov 2015
• MICRO : La esclerosis lateral amiotrófica constituye la enfermedad de motoneuronas más frecuente, con una incidencia anual mundial de 2 a 3 por 100 000. La patogénesis parece ser multifactorial, lo cual dificulta la identificación de un tratamiento eficaz. En el trabajo se revisa la terapia con células madre como alternativa posible.

Introducción 

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) constituye la enfermedad de  más frecuente, con una incidencia anual mundial de 2 a 3 por 100 000. La patogénesis parece ser multifactorial, lo cual dificulta la identificación tanto de la causa exacta de la enfermedad como también de un tratamiento eficaz.

En las formas familiares hay varias mutaciones genéticas identificadas (gen de la superóxido dismutasa dependiente de cobre [SOD1], gen TDP-43 y gen C9orf72). En la forma esporádica, más frecuente, la neurodegeneración sería la consecuencia de diferentes mecanismos celulares que culminan en la alteración de los procesos de transporte axonal.

Actualmente sólo un fármaco, riluzol, se cree que extiende por unos meses la supervivencia promedio de estos pacientes, que mueren entre 3 y 5 años después del diagnóstico debido a la pérdida progresiva de motoneuronas y la debilidad de los músculos esqueléticos, en particular de los involucrados en la respiración.

Mientras que hay pocos tratamientos que han probado efectividad, la terapia con células pluripotenciales (stem cells) se presenta como prometedora debido a la plasticidad y habilidad de estas células para diferenciarse en múltiples líneas neuronales.

El objetivo del presente trabajo fue revisar el estado actual en la investigación de la terapia con células pluripotenciales en pacientes con ELA.

Células madre estromales

Se originan del neuroectodermo en embriones tempranos y se encuentran en el sistema nervioso adulto, fetal y embrionario. Pueden diferenciarse en todos los tipos de células del sistema nervioso central, y la terapia con estas células ha demostrado ser eficaz en modelos roedores con enfermedades neurológicas y, en particular, con ELA, en los que se demostró que, además de elentecer la progresión de la enfermedad y mejorar la funcionalidad de las neuronas motoras, una cuarta parte de los ratones trasplantados sobrevivió por un lapso tres veces más prolongado que los controles no trasplantados.

En el año 2009, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó un ensayo clínico de seguridad, tolerabilidad y toxicidad de la inoculación quirúrgica de células madre que resultó exitoso, en el que se verificó la seguridad y tolerabilidad de la inyección unilateral o bilateral y de la zona lumbar a la cervical. En 2011, la FDA aprobó un ensayo clínico en fase I y en mayo de 2013 un ensayo clínico en fase II.

Sin embargo, además de las cuestiones inmunológica y ética, que complican el abordaje con células madre neurales, se presenta el problema de la fuente de estas células (células de médula espinal o tejido cerebral fetal), lo que complica los ensayos clínicos a gran escala.

Trasplante de células progenitoras de glía

Varios trabajos demostraron que los astrocitos están involucrados en la muerte neuronal en animales con ELA. Trabajos recientes han comprobado que el trasplante de células progenitoras de glía es independiente de los eventos neurodegenerativos en la ELA.

Las células progenitoras de glía son el tipo celular más temprano derivado de las células embrionarias de cordón y tienen potencial para diferenciarse en oligodendrocitos y los dos tipos de astrocitos;  esa diferenciación sucede cuando se trasplantan en tejidos enfermos de rata y ratón, aunque el efecto protector y la disminución de la muerte neuronal sólo se manifestó en el modelo de rata. El modelo de ratón era de xenotrasplante, por lo que podría ser una de las variantes involucradas en el fracaso terapéutico.

Además, la fuente de células progenitoras de glía es el tejido prosencefálico fetal lo cual constituye una limitación para su aplicación.

Células madre embrionarias

Son derivadas del macizo celular interno del blastocisto y pueden diferenciarse eficientemente en cualquier tipo celular, tanto in vivo como in vitro, y ya están disponibles protocolos para diferenciación en motoneuronas. Se ha descrito el trasplante de progenitoras de motoneuronas derivadas de células madre embrionarias en tres modelos de animales de pérdida de motoneuronas y constituye una potencial estrategia para el tratamiento de ELA.

Sin embargo, no todas las líneas de células madre embrionarias humanas son capaces de diferenciarse en líneas neurales; además, estas células derivan de embriones de preimplantación. Aunque las líneas pueden ser mantenidas y expandidas indefinidamente, el conflicto ético e inmunológico está presente.

Células madre pluripotenciales inducidas

Pueden derivarse de células somáticas del paciente por medio de la reprogramación con factores específicos, expresan marcadores de células madre y tienen la habilidad de dar origen a las tres capas germinales. Dado que provienen de células adultas, no hay conflictos éticos y son candidatas interesantes para el tratamiento de pacientes con ELA.

La primera línea humana fue desarrollada en el año 2008 y, desde entonces, se han implementado diferentes líneas a partir de las que se ha postulado que el trasplante de estas células puede ejercer un efecto dual de reemplazo de motoneuronas perdidas y de fuente de factores neurotróficos y modificadores del ambiente tóxico.

Actualmente se están llevando a cabo estudios preclínicos con células precursoras de glía derivadas de células madre inducidas. Entre todas las células ya mencionadas, las células madre pluripotenciales inducidas tienen múltiples ventajas, entre ellas, su modo de obtención (sangre, orina).

Una preocupación a tener en cuenta es su potencial capacidad de formación de tumores. Sin embargo, a la luz de la información actual, dicha formación fue rara, excepto en una muy pequeña proporción de injertos que tenían genes marcadores progenitores positivos, los cuales podrían controlarse. Además, la posibilidad de integración viral podría mejorarse usando plásmidos episomales, proteínas recombinantes con péptidos de membrana o vectores de virus Sendai.

Conclusión

El único tratamiento aprobado por la FDA para la ELA, el riluzol, tiene sólo un leve efecto positivo en el tratamiento y constituye un desafío económico para los pacientes y sus familias. Además, durante los últimos 20 años los ensayos con otros fármacos han resultado decepcionantes. Estos hechos hacen necesaria la búsqueda de una nueva alternativa terapéutica.

Las terapias con células madre pueden modificar la fisiopatología de la enfermedad, enlentecer o inclusive detener la progresión y mejorar la funcionalidad neuromuscular. La preocupación más importante en la actualidad consiste en unificar la generación de dichas células bajo normas de buenas prácticas.

Asimismo, para su aplicación clínica, es necesario llevar a cabo estudios estandarizados in vitro seguidos de rigurosos ensayos clínicos en seres humanos. Aunque queda un largo camino por recorrer, el tratamiento de pacientes con ELA con células madre humanas constituye una alternativa prometedora.

Especialidad: Bibliografía - Neurología