Eficacia de la Tetrabenazina para el Tratamiento del Síndrome de Mioclono-Distonía

• TITULO : Eficacia de la Tetrabenazina para el Tratamiento del Síndrome de Mioclono-Distonía
• AUTOR : Luciano A, Jinnah H, LeDoux M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Myoclonus-Dystonia Syndrome With Tetrabenazine
• CITA : Parkinsonism & Related Disorders 20(12): 1423-1426, Dic 2014
• MICRO :  La respuesta favorable del síndrome de mioclono-distonía al tratamiento con tetrabenazina en dos hermanos sugiere que esta droga debería ser considerada en los pacientes con este trastorno, especialmente antes de evaluar la estimulación cerebral profunda.

Introducción 

El síndrome de mioclono-distonía (SMD) obedece a mutaciones en el gen SGCE (DYT11, OMIM 159900). En estos enfermos, el mioclono puede ser muy intenso e incapacitante; en cambio, en algunos pacientes, la distonía no es muy pronunciada y, cuando aparece, por lo general compromete el cuello y los brazos. En algunas familias con SMD se han descripto alteraciones psiquiátricas, como depresión, ansiedad y trastorno obsesivo-compulsivo. El SMD habitualmente se inicia en las primeras dos décadas de la vida; puede permanecer sin cambios, remitir o agravarse durante la edad adulta.

Las distintas mutaciones están presentes en el gen materno; aunque no se han caracterizado correlaciones entre el genotipo y el fenotipo, los pacientes con deleciones amplias que comprometen no sólo el gen SGCE pueden presentar incapacidad intelectual y manifestaciones no neurológicas. Hasta la fecha no se han descripto asociaciones entre el genotipo y la respuesta al tratamiento.

Las benzodiazepinas, el ácido valproico, el gabapentín, el levetiracetam, la tizanidina, el oxibato de sodio, la levodopa, el trihexifenidilo y la benztropina son algunos de los fármacos que se utilizan para el tratamiento del SMD; sin embargo, la respuesta a cualquiera de ellos suele ser insatisfactoria. La distonía puede aliviarse con inyecciones de toxina botulínica. El miocolono y, en menor medida, la distonía, pueden mejorar con el alcohol, un efecto que puede motivar dependencia.

Los pacientes con SMD más grave, que no responden al tratamiento no quirúrgico, pueden beneficiarse con la estimulación cerebral profunda del segmento interno del globo pálido (GPi) o del núcleo ventral intermedio del tálamo (VIM). En el presente trabajo se describen dos hermanos con síndrome de SMD, secundario a la misma deleción del gen SGCE, tratados, de manera satisfactoria, con tetrabenazina.

Pacientes

Fueron estudiados un varón de 28 años y su hermana, de 31 años, ambos diestros. Los dos enfermos presentaban deleción de los exones 4 y 5 del gen SGCE. Sólo la mujer aceptó ser registrada en video.

Los dos enfermos fueron evaluados con la Global Dystonia Rating Scale (GDRS), la Fahn-Marsden Rating Scale (FM) y la Unified Myoclonus Rating Scale (UMRS), durante el efecto de la terapia con tetrabenazina y sin éste.

Al momento de las valoraciones, los enfermos habían sido tratados con 25 mg de tetrabenazina, por vía oral, tres veces por día, durante tres años, sin efectos adversos. Los pacientes ingerían la primera y la última dosis de la medicación poco después de levantarse y alrededor de cuatro horas antes de ir a dormir, respectivamente. En ninguno de los enfermos se analizó el genotipo de la CYP2D6 (estado metabolizador).

Resultados

Las primeras valoraciones se realizaron por la mañana, antes de la ingesta de la medicación. El varón no recibía otras drogas, en tanto que la mujer utilizaba montelukast y furoato de mometasona como tratamiento del asma, omeprazol para el reflujo gastroesofágico, y diltiazem para la hipertensión arterial. En los dos enfermos, el mioclono mejoró más que la distonía.

Tres horas después de la ingesta de tetrabenazina, el primer paciente presentó reducciones moderadas en la distonía, con cambios en la GDRS y en la FM de 17 y 22 a 11 y 10 puntos, respectivamente. Se comprobaron mejoras similares del mioclono en reposo y durante la actividad. Se observaron cambios importantes en la escritura y en la espiral de Arquímedes. No se observaron cambios en las valoraciones realizadas por los pacientes o los investigadores, en la incapacidad global, relacionada con el mioclono.

La enferma no mostró reducciones importantes en la GDRS y en la FM tres horas después de la ingesta de tetrabenazina. Por el contrario, el mioclono en reposo y durante la actividad, valorado con la UMRS, disminuyó de manera considerable. La función motora y la escritura mejoraron; el puntaje funcional de la UMRS mejoró en más del 50%. Las mejoras más importantes en la distonía y el mioclono se registraron a la hora y media de la ingesta de la tetrabenazina. La enferma, antes de la toma de la dosis matutina, presentaba compromiso funcional importante; en cambio, a la hora y media de ingerir la tetrabenazina presentó mejoras sustanciales en la escritura y en la función motora global, con reducciones francas del mioclono en reposo y durante la actividad. Las modificaciones en la distonía, en cambio, fueron menos pronunciadas.

Discusión

Los resultados del presente trabajo sugieren que la tetrabenazina debería considerarse una opción terapéutica en los pacientes con SMD; de hecho, en diversas series de casos, la tetrabenazina fue eficaz en algunas formas de SMD. En los estudios futuros, a doble ciego, controlados, y multicéntricos, se deberá prestar especial atención a las características farmacocinéticas de la tetrabenazina y sus dos metabolitos principales: la alfa-dihidrotetrabenazina y la beta-dihidrotetrabenazina. La tetrabenazina y los metabolitos inhiben, de manera reversible, el transportador vesicular humano de monoaminas tipo 2 (human vesicular monoamine transporter type 2 [VMAT2]).

El tiempo hasta la concentración máxima de la tetrabenazina y sus metabolitos es de aproximadamente una hora; la vida media terminal del fármaco, de alfa-dihidrotetrabenazina y de beta-dihidrotetrabenazina es de 2.1, 7.6 y 5.9 horas, respectivamente, motivo por el cual los efectos de la tetrabenazina sobre la calidad de vida podrían ser limitados, en gran medida, por las propiedades farmacocinéticas. El momento de las valoraciones es un aspecto de crucial importancia y deberá ser particularmente considerado en los estudios futuros. Los efectos adversos asociados con el fármaco, como sedación, fatiga, insomnio, depresión, acatisia, ansiedad y náuseas, también deberán ser analizados.

Los resultados observados en los dos enfermos descriptos en esta ocasión podrían no ser aplicables a pacientes con otras mutaciones del gen SGCE. Asimismo, es importante destacar que la validez y la confiabilidad de la GDRS y de la FM no han sido valoradas en el SMD o en otras formas de distonías.

La respuesta favorable del mioclono y la distonía a la estimulación cerebral profunda de GPi y al tratamiento con tetrabenazina sugiere la participación de anormalidades de la señalización del estriado, en la fisiopatogenia de la enfermedad. Una revisión reciente de 40 pacientes mostró mejoras similares del mioclono y la distonía con la estimulación cerebral profunda de GPi y VIM, mientras que los efectos favorables sobre la distonía fueron más pronunciados con la estimulación cerebral profunda de GPi. En modelos murinos, sin expresión del gen SGCE, se encontraron niveles más altos de dopamina y sus metabolitos en el estriado. Sin embargo, los estudios moleculares, neurofisiológicos y por imágenes sugirieron que las manifestaciones clínicas del SMD obedecerían a la disfunción de las vías cerebelosas o cerebelo-tálamo-corticales.

La tetrabenazina ocasiona depleción de norepinefrina, de modo que podría afectar la transmisión noradrenérgica en la corteza cerebelosa. Los estudios futuros en modelos experimentales y en seres humanos, sin duda, ayudarán a comprender mejor los mecanismos biológicos subyacentes en el SMD y a encontrar nuevas formas de tratamiento.

Mientras tanto, la tetrabenazina podría ser una opción terapéutica útil para el tratamiento del SMD, especialmente antes de considerar la estimulación cerebral profunda. No obstante, los autores hacen hincapié en la necesidad de realizar estudios a mayor escala para conocer con precisión los efectos del tratamiento sobre los síntomas neurológicos, la calidad de vida y el rendimiento para las actividades cotidianas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología