Efecto de la Tetrabenazina sobre las Discinesias Inducidas por la Levodopa en Pacientes con Enfermedad de Parkinson

• TITULO : Efecto de la Tetrabenazina sobre las Discinesias Inducidas por la Levodopa en Pacientes con Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : Brusa L, Orlacchio A, Mercuri N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tetrabenazine Improves Levodopa-Induced Peak-Dose Dyskinesias in Patients With Parkinson’s Disease
• CITA : Functional neurology 28(2): 101-105, Abr-May 2013
• MICRO : La disminución de las discinesias inducidas por la levodopa son un desafío en el abordaje terapéutico en los pacientes con enfermedad de Parkinson. El trabajo actual presenta una estrategia diferente basada en la dinámica de formación y liberación de dopamina de los terminales nerviosos.

Introducción y objetivos

Las discinesias inducidas durante el pico de dosis de la levodopa (LD) en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson es un tema aún abierto que genera el delineamiento de distintas estrategias farmacológicas. Estas estrategias generalmente funcionan en el corto plazo, con frecuencia requieren la combinación de diversos fármacos, pero en el largo plazo, en pacientes avanzados y con comorbilidades, no resultan tan eficaces. El objetivo del presente trabajo fue proponer un abordaje diferente de tratamiento basado en la dinámica de la formación y liberación de dopamina de los terminales nerviosos. La liberación de dopamina involucra dos mecanismos: uno fásico (dependiente del potencial de membrana con liberación a partir de vesículas) y uno tónico (regulado por vías metabólicas, independiente de la dopamina almacenada en vesículas). La tetrabenazina (TBZ) es conocida por su acción depletoria de la dopamina vesicular. Los autores trataron de verificar si la TBZ puede inhibir la liberación fásica de dopamina y mantener la liberación tónica inducida por la LD en el cerebro.

Metodología

Se estudiaron diez pacientes con enfermedad de Parkinson (diagnosticada de acuerdo con los criterios del Brain Bank) y discinesias al pico de dosis de LD. Los participantes fueron 4 mujeres y 6 hombres, la duración de la enfermedad promedio fue de 13 años, con tratamiento con antiparkinsonianos administrado en dosis fijas por lo menos un mes antes y durante el estudio. Los criterios de inclusión fueron: medicación estable por cuatro semanas, duración de las discinesias mayor del 25% de las horas de vigilia y graduación de las discinesias mayor de 2 en el Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS). Los pacientes firmaron el consentimiento informado de acuerdo con el comité de ética del Instituto Santa Lucía.

Los pacientes fueron evaluados basalmente luego de una toma matinal de LD-carbidopa correspondiente al 125% de su dosis usual. La sesión de evaluación fue grabada y utilizada para categorizar los movimientos de acuerdo con la Escala de Movimientos Involuntarios (AIMS por sus siglas en inglés) y la UPDRS. Los puntajes fueron evaluados inmediatamente después de la toma de LD-carbidopa, y cada 15 minutos durante una hora. Las evaluaciones fueron hechas por dos observadores expertos en forma independiente.

Después de la primera evaluación, se les administró a los participantes TBZ dos veces por día y fueron evaluados luego de seis semanas de tratamiento de la misma manera que durante la evaluación basal. Con respecto a la dosis de TBZ, se inició con 6.25 mg y se llegó a 12.5 mg con un aumento semanal.

Si el paciente presentaba un empeoramiento del puntaje de movimientos, se aumentaba un 30% del total diario de LD y se evaluaba una tercera vez luego de cuatro semanas.

Resultados

Luego del tratamiento con TBZ, el puntaje de discinesias disminuyó en forma estadísticamente significativa. La reducción fue evidente en todos los tiempos registrados. La UPDRS  no se modificó durante el tratamiento en forma significativa, aunque dos pacientes sufrieron un leve empeoramiento en su capacidad motora, por lo cual se les aumentó un 30% de la dosis de LD (de acuerdo con el protocolo de trabajo) y, en su reevaluación luego de 4 semanas, presentaron una mejora en dicha escala al igual que en el puntaje de discinesias. No se afectó la fase «on» durante el tratamiento con TBZ.

No se observaron eventos adversos serios ni resultados de laboratorio anormales; tampoco se verificaron diferencias en cuanto a los puntajes de ansiedad y depresión.

Discusión

El tratamiento con dopamina a largo plazo de los pacientes con enfermedad de Parkinson genera complicaciones motoras que incluyen fluctuaciones «on/off» y discinesias, las cuales aún no lograron ser aminoradas desde el punto de vista farmacológico.

Las discinesias son independientes del tratamiento e intrínsecas a los mecanismos de progresión de la enfermedad, aunque un régimen terapéutico que replique el patrón de liberación tónica (estimulación dopaminérgica continua) minimiza y pospone la iniciación de las discinesias.

El presente trabajo postula que un tratamiento con TBZ puede reducir la intensidad de las discinesias al pico de dosis de LD en el grupo de pacientes estudiados.

La TBZ actúa inhibiendo en forma reversible el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2), lo que impide la translocación de dopamina en las vesículas sinápticas para su almacenamiento y subsecuente liberación. Los datos experimentales demuestran que la depleción del contenido neuronal de dopamina luego del tratamiento con TBZ o reserpina produce un síndrome parkinsoniano reversible con LD; asimismo, la liberación fásica de dopamina se reduce luego de la depleción vesicular, mientras que la conversión de LD a dopamina, que modula la liberación tónica de esta última, es parcialmente independiente de la conservación del bagaje intracelular.

El presente estudio logró un cambio en la calidad de discinesias, que se hicieron tolerables durante la mayor parte del día. Sólo dos pacientes presentaron un leve empeoramiento en el puntaje unificado de enfermedad de Parkinson, lo cual se pudo corregir.

De esta manera, la TBZ, al reducir la liberación fásica de dopamina, evitar la estimulación pulsátil y facilitar la estimulación tónica, mejora las discinesias que se producen en el pico de dosis de LD.

No se observaron efectos adversos serios, aunque se necesitarían estudios longitudinales para evaluar efectos a largo plazo. Con respecto a la tolerabilidad a largo plazo del fármaco, éste ha sido aprobado para el tratamiento de la corea de de Huntington, aunque pareciera ofrecer beneficios potenciales en un mayor espectro de enfermedades.

Especialidad: Bibliografía - Neurología