Efectos de la Lacosamida en la Isquemia Cerebral

• TITULO : Efectos de la Lacosamida en la Isquemia Cerebral
• AUTOR :  Ahn J, Yan B, Kim S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Novel Antiepileptic Drug Lacosamide Exerts Neuroprotective Effects by Decreasing Glial Activation in the Hippocampus of a Gerbil Model of Ischemic Stroke
• CITA : Experimental and Therapeutic Medicine 10(6): 2007-2014, Dic 2015
• MICRO : En el modelo de accidente cerebrovascular isquémico en el jerbo, la administración de lacosamida antes y después a la oclusión de las arterias carótidas comunes protege contra el daño inducido por la isquemia y reperfusión en las neuronas de la región piramidal CA 1 del hipocampo. El tratamiento también disminuye la activación de las células de la glía en esa región.

Introducción 

El accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo representa la tercera causa de mortalidad. Los estudios experimentales con modelos de isquemia cerebral transitoria, inducida por la oclusión de la arteria cerebral media en ratones o por la oclusión bilateral de la arteria carótida común en jerbos, demostraron un daño celular selectivo en regiones vulnerables del cerebro, como la neocorteza y el hipocampo. El daño y la muerte de las neuronas, en los modelos de isquemia cerebral transitoria, se asocian con estrés oxidativo y lesión mediada por radicales libres. En este contexto, la regulación del estrés oxidativo y el uso de antioxidantes podrían considerarse las estrategias más promisorias para prevenir y tratar la muerte neuronal inducida por la isquemia cerebral transitoria.

Cabe recordar que los antiepilépticos modulan diversas moléculas intracerebrales, como los canales iónicos, los transportadores de neurotransmisores y las enzimas que participan en el metabolismo de éstos, involucradas en diversos procesos neurofisiológicos, en el aprendizaje y en la memoria.

La lacosamida es un nuevo antiepiléptico cuya eficacia se comprobó en numerosos trabajos con modelos de animales con epilepsia y también en estudios de fase III en seres humanos con epilepsia. Asimismo, ejerce propiedades analgésicas y ha sido útil en modelos de dolor neuropático e inflamatorio. En un estudio, atenuó los trastornos del comportamiento vinculados al dolor neuropático en un modelo murino de daño medular.

Los antiepilépticos afectan diversas vías de señalización intracelular asociadas con la plasticidad y la supervivencia neuronal, y podrían ser de utilidad clínica en distintos trastornos, no sólo para el tratamiento de la epilepsia. De hecho, numerosos fármacos resultan eficaces en enfermedades diferentes de aquellas para las que fueron creados, un fenómeno que merece cada vez mayor atención en la industria farmacéutica. En un estudio previo, los autores demostraron que la risperidona, un antipsicótico, ejerce efectos neuroprotectores contra la muerte celular inducida por la isquemia cerebral transitoria. Hasta la fecha, ningún grupo analizó estos efectos en el contexto del uso de lacosamida. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo fue analizar la posible acción neuroprotectora de la lacosamida contra el daño neuronal del hipocampo en un modelo experimental de isquemia cerebral transitoria en el jerbo.

Materiales y Métodos

Se utilizaron 42 jerbos de Mongolia de 6 meses de vida, con 65 a 75 g de peso. Los animales fueron sometidos, bajo anestesia, a la oclusión bilateral de las arterias carótidas comunes durante 5 minutos. Los animales del grupo de control fueron operados, pero no se les practicó la oclusión vascular.

Se evaluaron 6 grupos de animales: grupo de control (cirugía sin oclusión vascular), animales con isquemia (AI), animales tratados antes de la oclusión vascular con 10 mg/kg de lacosamida (L10PRE), animales tratados antes de la oclusión vascular con 25 mg/kg de lacosamida (L25PRE); animales tratados luego de la cirugía con 10 mg/kg de lacosamida (L10POS) y animales tratados luego de la cirugía con 25 mg/kg de lacosamida (L25POS). La lacosamida se administró por vía intraperitoneal, una vez por día, durante 3 días, antes o después de la cirugía. Los efectos del tratamiento se analizaron 5 días después de la intervención.

 Se evaluó la actividad motora espontánea (AME) con la finalidad de conocer los efectos del fármaco sobre la hiperactividad asociada con la isquemia. Los animales fueron sacrificados; los cortes cerebrales se analizaron histológicamente y mediante inmunohistoquímica con anticuerpos contra NeuN (un marcador nuclear específico de las neuronas), contra la proteína ácida fibrilar de la glía (glial fibrillary acidic protein, GFAP) y contra la molécula adaptadora de unión al calcio ionizado (ionized calcium-binding adapter molecule-1, Iba-1), indicadores de la activación glial y del estrés oxidativo. Las comparaciones estadísticas se realizaron con análisis de la varianza y pruebas post hoc de Bonferroni para múltiples comparaciones.

Resultados

La AME, que se valoró un día después del daño por isquemia y reperfusión, estuvo considerablemente aumentada en el grupo AI un día después de la isquemia y reperfusión, en comparación con el grupo de control (p < 0.05). En cambio, en los animales de los grupos L10PRE y L25PRE estuvo sustancialmente reducida respecto del grupo AI; sin embargo, disminuyó de manera más importante en los animales del grupo L25PRE, en comparación con los del grupo L10PRE (p < 0.05). En los grupos L10POS y L25POS se observaron efectos similares a los registrados en los animales que recibieron lacosamida antes de la cirugía.

Efectos neuroprotectores

 En el grupo de control, las neuronas NeuN positivas se observaron sobre todo en el estrato piramidal (stratum pyramidale, SP) de la región CA 1 del hipocampo; en cambio, en el grupo AI se encontraron muy pocas neuronas NeuN positivas a los 5 días de la intervención. El número promedio de neuronas NeuN positivas aumentó sustancialmente (alrededor de un 60% respecto del grupo de control) en el grupo L10PRE, en comparación con el grupo AI (p < 0.05). Por el contrario, el número promedio de neuronas NeuN positivas en el SP en el grupo L25PRE fue similar al del grupo de control.

El número promedio de neuronas NeuN positivas en los animales del grupo L10POS fue similar al del grupo AI (p > 0.05); en cambio, el tratamiento posterior a la cirugía con 25 mg/kg de lacosamida se asoció con un mayor número de neuronas NeuN positivas en el SP, 5 días después de la isquemia y reperfusión.

Activación glial

En el grupo de control, los astrocitos GFAP positivos estuvieron en reposo, con un cuerpo celular pequeño y prolongaciones filamentosas; estas células se observaron en todas las capas de la región CA 1 del hipocampo. Por el contrario, en el grupo AI estuvieron activados y presentaron un citoplasma voluminoso; la expresión de GFAP estuvo considerablemente incrementada en todas las capas de la región CA 1.

En el grupo L10PRE también se comprobó activación de los astrocitos, aunque inferior a la observada en los AI. En cambio, en los astrocitos del grupo L25PRE no se observó una activación importante respecto del grupo L10PRE. La morfología de los astrocitos GFAP positivos en el grupo L10POS fue similar a la de los AI, en tanto que en el grupo L25POS no se comprobó una activación pronunciada.

Microglía

 En los animales del grupo de control se constató expresión de Iba-1 en todas las capas de la región CA 1 del hipocampo; las células estuvieron en reposo, con apariencia ramificada. En cambio, en el grupo AI hubo activación y agregación en el SP de la región CA 1. La expresión de Iba-1 en la microglía estuvo considerablemente incrementada en los AI.

 En el grupo L10PRE se constató activación y expresión fuerte de Iba-1, pero no se observó agregación en el SP; el patrón de distribución, en el grupo L25PRE, fue semejante al hallado en el grupo de control. En el grupo L10POS se encontró agregación en el SP similar a la registrada en el grupo AI, mientras que el patrón de expresión de Iba-1 en la microglía de los animales del grupo L25POS fue similar a la del grupo de control.

Discusión

Los resultados del presente estudio sugieren que la lacosamida, un nuevo antiepiléptico, podría ejercer beneficios adicionales. El fármaco evitó el daño neuronal en la región CA 1 del hipocampo en el modelo de isquemia cerebral transitoria en el jerbo. El pretratamiento de los animales con 10 o 25 mg/kg y el postratamiento con 25 mg/kg evitaron el daño neuronal a los 5 días de la isquemia y reperfusión.

En un estudio previo, el tratamiento prolongado con lacosamida en un modelo murino de estado epiléptico atenuó la pérdida de neuronas y las alteraciones en la neurogénesis del hipocampo. La información en conjunto sugiere que la lacosamida podría ser útil para el tratamiento de los enfermos que sufren isquemia cerebral.

En el modelo utilizado en la presente ocasión, el tratamiento con lacosamida redujo la activación de los astrocitos y la microglía, asociada con la isquemia; el efecto se relacionó con la dosis. En trabajos anteriores se comprobó una asociación entre el accidente cerebrovascular isquémico y la activación de las células de la glía, por medio de la liberación de citoquinas y mediadores proinflamatorios. Estos mediadores se han vinculado, también, a la inflamación y el dolor neuropático. En un modelo murino de dolor muscular inducido por el factor de necrosis tumoral alfa, la lacosamida ejerció efectos analgésicos. En opinión de los autores, es posible que la menor activación de la microglía, inducida por la isquemia, se asocie con efectos neuroprotectores.

En conclusión, los hallazgos de la presente investigación sugieren que la lacosamida evita el daño y la muerte de las neuronas, inducidos por la isquemia y la reperfusión; la acción neuroprotectora podría obedecer a la atenuación de la activación de las células de la glía.

Especialidad: Bibliografía - Neurología