Los Estimulantes Disminuyen la Duración del Sueño en Pacientes con TDAH

• TITULO : Los Estimulantes Disminuyen la Duración del Sueño en Pacientes con TDAH
• AUTOR :  Santisteban J, Stein M, Bergmame L, Gruber R
• TITULO ORIGINAL : Effect of Extended-Release Dexmethylphenidate and Mixed Amphetamine Salts on Sleep: A Double-Blind, Randomized, Crossover Study in Youth With Attention-Deficit Hyperactivity Disorder
• CITA : CNS Drugs 28(9): 825-833, Sep 2014
• MICRO : El aumento del nivel de dopamina y noradrenalina generado por los estimulantes activa las vías promotoras de la vigilia en pacientes con TDAH. De hecho, el insomnio es uno de los efectos adversos agudos más frecuentes de los estimulantes. Esto puede empeorar el cuadro clínico.

Introducción y objetivos

Los pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) presentan hiperactividad, inatención e impulsividad y reciben como primera opción terapéutica drogas estimulantes. Entre éstas se incluye el metilfenidato (MPH), tanto de liberación inmediata como de liberación retardada, y anfetamina. Estos fármacos inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina al actuar sobre los transportadores DAT y NET, respectivamente. Como resultado se observa un aumento de los niveles de los neurotransmisores en la postsinapsis. La mejora sintomática observada en pacientes con TDAH se debería al efecto de las drogas sobre la corteza frontal y el estriado.

El MPH es el fármaco estimulante más prescrito en caso de TDAH y está conformado por una mezcla racémica de dextroisómeros y levoisómeros, en tanto que el dexmetilfenidato (d-MPH) sólo contiene dextroisómeros. La anfetamina se encuentra formulada como sales que contienen la mezcla racémica, en tanto que también se cuenta con el dextroisómero dexanfetamina y con la prodroga lisdexanfetamina. En la actualidad, las formulaciones de estimulantes de liberación prolongada (LP) son más utilizadas que las formulaciones de liberación inmediata (LI) para el tratamiento de primera línea de los pacientes con TDAH. Esto se debe a que las formulaciones LP tienen una duración de acción más prolongada y su forma de administración resulta más conveniente para los pacientes, especialmente debido a la ausencia de tomas en horario escolar. Como consecuencia, se observa un cumplimiento más adecuado del tratamiento.

El aumento del nivel de dopamina y noradrenalina generado por los estimulantes activa las vías promotoras de la vigilia. De hecho, el insomnio es uno de los efectos adversos agudos más frecuentes de los estimulantes. Dado que la privación del sueño puede agravar los síntomas de TDAH, los niños que presentan insomnio pueden tener una evolución clínica desfavorable. La disminución de la dosis podría disminuir la incidencia de efectos adversos, aunque también se asocia con una disminución de la eficacia del tratamiento. En consecuencia, es fundamental conocer el perfil de acción de los estimulantes sobre el sueño con el fin de escoger el fármaco más adecuado.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar si existen diferencias significativas entre las formulaciones LP de d-MPH y de sales mixtas de anfetamina en cuanto a su efecto objetivo sobre el sueño en niños y adolescentes con TDAH.

Pacientes y Métodos

El estudio fue a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y cruzado. Participaron 37 pacientes con TDAH de 10 a 17 años, en su mayoría de sexo masculino. El diagnóstico de TDAH y otras comorbilidades fue evaluado mediante la Kiddie Schedule for Affective Disorders for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). El 32.4% presentaba TDAH subtipo inatento, en tanto que el 67.4% presentaba un cuadro combinado. Las comorbilidades observadas fueron: trastorno oposicionista desafiante, enuresis, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad por separación.

Los pacientes recibieron sales mixtas de anfetamina o d-MPH. Se administraron dosis de 10, 20 y 25/30 mg de los fármacos. Cada dosis se utilizó durante una semana. El período de administración de placebo fue asignado en forma aleatoria en cualquiera de las semanas de tratamiento y tuvo una duración de una semana. Luego, los participantes recibieron la droga alternativa durante otras 4 semanas. En consecuencia, el tratamiento tuvo una duración total de 8 semanas.

La evaluación objetiva del patrón de sueño tuvo lugar mediante actigrafía en el hogar de cada paciente. También se recabó información sobre las horas de sueño y los horarios de iniciación y finalización de éste, además del momento en el cual los pacientes se acostaron y levantaron de la cama. Los parámetros de interés también incluyeron la eficiencia, la latencia, los despertares y la continuidad del sueño. También, se aplicaron cuestionarios que incluyeron el Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ), el Periodic Leg Movement Disorder (PLMD) y el Children’s Sleep Habits Questionnaire (CSHQ). La evaluación clínica tuvo lugar mediante la DSM-IV ADHD Rating Scale (ADHD-RS), la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) y la K-SADS-PL.

Los parámetros relacionados con el sueño fueron analizados en términos de medias y desviaciones estándar, tanto al inicio del estudio como durante el tratamiento con cada una de las drogas. El efecto del fármaco y la dosis sobre el sueño fueron evaluados mediante un análisis de varianza (ANOVA). Las variables dependientes fueron la medicación, la dosis, el momento de inicio y finalización del sueño y la duración del sueño. La información no disponible fue considerada mediante un análisis de la última observación llevada a cabo (LOCF).

Resultados

La mayoría de los pacientes habían recibido tratamiento con d-MPH. No obstante, el tratamiento previo no influyó sobre las variables evaluadas. La duración promedio del sueño durante la administración de placebo fue de 459.6 minutos. Al considerar ambos tratamientos en forma combinada, la duración promedio del sueño ante la administración de 10, 20 y 25/30 mg fue 446.7 minutos, 432.17 minutos y 425.5 minutos, respectivamente. Dicha duración fue de 438.82 minutos ante el tratamiento con sales mixtas de anfetamina y de 443.2 minutos al administrar d-MPH.

El ANOVA permitió observar un efecto significativo de la dosis de estimulantes sobre la duración del sueño. Los pacientes que recibieron 20 y 30 mg de los fármacos presentaron una duración significativamente menor en comparación con los pacientes que recibieron placebo o 10 mg de las drogas. No obstante, la diferencia no fue significativa. La dosis tuvo un efecto significativo sobre la hora de inicio del sueño, que fue mayor entre los pacientes tratados con dosis más elevadas. No se hallaron diferencias entre los fármacos en términos de cantidad de despertares nocturnos. Finalmente, el d-MPH no difirió frente a las sales mixtas de anfetaminas en cuanto a la duración y el momento de iniciación y finalización del sueño y a la cantidad de despertares nocturnos. Tampoco se halló una interacción entre la droga y la dosis al evaluar la duración del sueño.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que tanto el d-MPH como las sales mixtas de anfetamina disminuyen la duración del sueño y que dicha disminución es mayor cuanto más elevada es la dosis administrada. Esto se relacionó con un inicio más tardío del sueño. Si bien el efecto sobre el sueño fue leve en promedio, los efectos pueden ser clínicamente significativos para cada niño. No se hallaron diferencias entre las sales mixtas de anfetamina y el d-MPH en términos de duración del sueño.

El tratamiento con dosis elevadas de estimulantes se asoció con una eficacia superior en cuanto a la mejoría sintomática, aunque también tuvo efectos negativos sobre el sueño. Dichos efectos negativos podrían reducirse mediante la aplicación de estrategias conductuales, la administración de drogas alternativas o la combinación con otros fármacos que favorezcan el sueño. No obstante, el abordaje inicial más frecuente es disminuir la dosis o administrar una formulación de LI. Es importante que el profesional tenga presente el riesgo de trastornos del sueño y efectúe evaluaciones periódicas ante la administración de drogas estimulantes.

Los trastornos duraderos del sueño pueden afectar el desarrollo cerebral, generar daño neuronal y disminuir el potencial madurativo del niño más allá de empeorar el cuadro de TDAH. De todos modos, los efectos finales dependerán de las características de cada paciente. Es necesario contar con más estudios al respecto ya que la mayoría fueron realizados en pacientes adultos y los efectos terapéuticos pueden ser diferentes según la edad del individuo.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionaron la inclusión de una cantidad escasa de pacientes y la duración breve del protocolo. También se destaca que el tratamiento con cada dosis tuvo una duración de una semana y la suspensión podría haber generado un efecto rebote. Finalmente, la actigrafía fue aplicada mediante dispositivos ambulatorios en el hogar de cada paciente, con lo cual es posible que el protocolo haya sido modificado. Es necesario contar con estudios adicionales en los cuales se tengan en cuenta las limitaciones mencionadas.

Conclusión

El tratamiento con formulaciones de LP de sales mixtas de anfetamina o d-MPH se asoció con una disminución de la duración del sueño significativa y dependiente de la dosis. Concretamente, la administración de dosis más elevadas se asoció con una duración menor del sueño debido a su comienzo más tardío. No se observaron diferencias al respecto entre ambos fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología