Acetato de Ulipristal en Forma Intermitente como Alternativa al Tratamiento Quirúrgico de los Fibromas Uterinos

• TITULO :Acetato de Ulipristal en Forma Intermitente como Alternativa al Tratamiento Quirúrgico de los Fibromas Uterinos
• AUTOR : Donnez J, Hudecek R, Loumaye E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Repeated Use of Ulipristal Acetate in Uterine Fibroids
• CITA : Fertility and Sterility 103(2): 519-527, Feb 2015
• MICRO : El acetato de ulipristal, administrado en ciclos intermitentes repetidos, permite controlar satisfactoriamente los fibromas uterinos sintomáticos, con buen perfil de seguridad y eficacia, y parece una buena alternativa de tratamiento clínico a largo plazo.

Introducción 

Los fibromas uterinos (FU) o leiomiomas se presentan en mujeres en edad reproductiva, con una frecuencia del 20% a 40%. La dismenorrea, el sangrado menstrual abundante, el dolor pelviano y la anemia son algunos de los síntomas más frecuentes, que afectan la calidad de vida (CV) de las mujeres y son causa de fatiga crónica. Las principales modalidades terapéuticas son la cirugía y otras intervenciones invasivas.

El acetato de ulipristal (AU) es un modulador selectivo del receptor de progesterona (RP), con efectos proapoptóticos y antiproliferativos. Su utilización en dosis de 5 mg se aprobó en Europa y Canadá para el tratamiento prequirúrgico de los FU. Se demostró que la administración de un modulador selectivo del RP produce un patrón de características histológicas benignas, no proliferativas, no fisiológicas a nivel endometrial, que se denominan cambios endometriales asociados con moduladores del RP, que se revierten luego de pocas semanas a meses de suspendido el tratamiento con AU.

Los autores participaron del estudio PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata (PEARL IV), en el que se investigaron la eficacia y la seguridad del AU administrado en ciclos repetidos de 12 semanas, en dosis de 5 mg y 10 mg diarios por vía oral.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, a largo plazo y en fase III, en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad del AU para el tratamiento de los FU. El estudio PEARL IV se realizó en 46 centros de 11 países, entre junio de 2012 y febrero de 2014. Se obtuvo la aprobación correspondiente de los comités de ética respectivos. Se presentan los resultados de la primera parte de los primeros 2 ciclos de tratamiento.

En el estudio se incluyeron mujeres premenopáusicas con al menos un mioma uterino de 3 cm o mayor y ninguno mayor de 12 cm, evaluados por ecografía. El sangrado menstrual excesivo se determinó por la presencia de puntuaciones > 100 en una cartilla gráfica para su valoración.

Las pacientes fueron asignadas al azar en una relación 1:1 para recibir 5 mg o 10 mg diarios de AU durante 2 ciclos de 12 semanas. El tratamiento se inició en los primeros 4 días de menstruación, con un intervalo libre entre los 2 ciclos de tratamiento. El registro del patrón de sangrado se efectuó en una cartilla, durante 8 días, y se consideró menorragia a una puntuación > 100.

Se obtuvieron biopsias endometriales durante la selección y después del segundo ciclo de tratamiento. Todas las evaluaciones las efectuaron 3 patólogos independientes y que no conocían las variables evaluadas. Se efectuaron mediciones de los fibromas y del espesor endometrial por medio de ecografía transvaginal.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes en amenorrea al final de los 2 ciclos de tratamiento. Los criterios secundarios de valoración fueron la amenorrea al final de cada ciclo y durante los últimos 56 días de cada curso de tratamiento, el control del sangrado al final de ambos ciclos y de cada uno individualmente, el tiempo hasta la amenorrea en cada ciclo, el volumen del útero y de los 3 fibromas más grandes (por ecografía transvaginal), dolor y CV. Los criterios de seguridad abarcaron el número de pacientes que abandonaron el tratamiento antes de tiempo por razones de seguridad y las que experimentaron efectos adversos. Los análisis de eficacia se efectuaron en todas las pacientes aleatorizadas y tratadas.

Las pruebas estadísticas fueron bidireccionales, con un nivel de significación estadística del 5%. Las estimaciones arrojaron un tamaño de muestra de 444 pacientes.

Resultados

Las participantes presentaban sangrado moderado a intenso; en muchos casos, con dolor y afectación de la CV. Más del 90% completó el estudio. En 21 casos, las participantes abandonaron el estudio por efectos adversos y, en 3 casos, por falta de eficacia.

La amenorrea se logró al final de los 2 ciclos de tratamiento, tanto con la administración de 5 mg como con 10 mg diarios (62% y 73% de las pacientes, respectivamente; p = 0.03); asimismo, después de cada ciclo de tratamiento, las tasas de amenorrea fueron superiores en el grupo tratado con 10 mg (83%), en comparación con las pacientes que recibieron 5 mg (72% a 74%). El promedio de tiempo hasta la amenorrea desde el inicio de cada ciclo de tratamiento fue de 6 días o menos en cada grupo. Al finalizar ambos ciclos se logró el control del sangrado en más del 80% de las pacientes.

En la mayoría de las participantes, la menstruación se reanudó después del final de cada ciclo de tratamiento, en un tiempo promedio < 28 días. El sangrado menstrual fuera del tratamiento, evaluado por la puntuación de la cartilla gráfica, disminuyó desde valores promedio > 200 al inicio del primer ciclo, hasta < 100 luego de finalizar el segundo ciclo con AU.

El volumen combinado de los 3 fibromas de mayor tamaño mostró reducciones promedio de 38% para ambos grupos, luego del primer ciclo de tratamiento, y de 54% y 58% luego del segundo ciclo para las pacientes tratadas con 5 mg y 10 mg de AU, respectivamente.

La puntuación de las escalas visuales analógicas de dolor en las pacientes tratadas con 5 mg y 10 mg de AU disminuyeron sustancialmente, desde valores basales de 39.5 y 43.0, respectivamente, a menos de 6 en ambos grupos al final del primer ciclo. Durante los períodos libres de tratamiento se observó cierto retorno relativo del dolor cuando reapareció la menstruación (puntuaciones promedio de 22.5 y 22.0), que luego volvieron a reducirse hasta valores de 6.0 y 5.0 al final del segundo ciclo, para las dosis de 5 mg y 10 mg, en igual orden. Al inicio del estudio, la CV estaba muy afectada, pero al final de tratamiento mejoró sustancialmente en ambos grupos. Al igual que con el dolor, hubo cierta reducción durante el período libre de tratamiento. El tratamiento quirúrgico sólo se efectuó en 3 y 5 pacientes de los grupos tratados con 5 mg y 10 mg de AU, respectivamente.

En ambos grupos de tratamiento, la proporción de eventos adversos fue similar (44%). Durante el segundo ciclo, menos pacientes informaron eventos adversos (27% y 30% para las dosis de 5 mg y 10 mg, respectivamente). Los eventos comunicados con mayor frecuencia fueron las cefaleas y los sofocos, pero se presentaron en menos del 10% de las participantes y sólo en un caso se manifestó cefalea grave.

Menos del 10% de las pacientes tuvo engrosamientos transitorios del espesor endometrial. Al menos 2 patólogos informaron, en 17 biopsias (8%) tomadas durante la selección, ciertas características no fisiológicas, compatibles con cambios endometriales asociados con moduladores del RP, mientras que después del segundo ciclo estos cambios se observaron en 29 (16%) y 35 biopsias (19%), para los grupos de 5 mg y 10 mg, en igual orden. Se informaron 3 casos de hiperplasia, incluida una hiperplasia endometrial atípica, que al final del tratamiento evolucionó a endometrio secretor benigno. Uno de los patólogos informó adenocarcinoma endometrial en la biopsia posterior al tratamiento, ya observado en la biopsia inicial.

Discusión

En el presente trabajo se evaluaron pacientes con FU que presentaban sangrado excesivo, dolor y afectación de la CV. Se evaluaron los resultados, la eficacia y la seguridad del tratamiento con AU, administrado en dosis de 5 mg y 10 mg diarios en ciclos intermitentes de 12 semanas, ya que se desconoce si el tratamiento continuo con un modulador selectivo de RP puede tener consecuencias desfavorables sobre el endometrio.

El control de la menorragia fue satisfactorio con los dos esquemas de dosis, como lo demostró la alta proporción de amenorrea al final de cada ciclo. La dosis de 10 mg se asoció con tasas de amenorrea mayores al 10% a las obtenidas con 5 mg, pero en ambos casos el control del sangrado se logró en más del 80% de las pacientes. Los autores señalan que la dosis de 5 mg debe considerarse para el tratamiento sintomático a largo plazo. La menstruación se reanudó después de cada ciclo de tratamiento, de acuerdo con lo esperado, pero su magnitud se fue reduciendo en los períodos libres de fármacos, hasta quedar por debajo del umbral de menorragia.

En más del 50% de las pacientes se logró la reducción de los fibromas a la mitad de su volumen, con ambas dosis de AU. También mejoraron sustancialmente el dolor y la CV, mejoras que se mantuvieron, en parte, durante los períodos libres de tratamiento. Pocos casos abandonaron el estudio para recibir tratamiento quirúrgico (< 2%). Los eventos adversos fueron leves y moderados, en su mayor parte. Cuatro casos de menorragia y la expulsión parcial del mioma (n = 1) se consideraron eventos relacionados con el AU. Esta incidencia fue similar a la informada en estudios previos con ulipristal, placebo y agentes similares.

Las biopsias efectuadas antes y después del tratamiento demostraron la presencia de cambios endometriales asociados con moduladores del RP en el 16% y 19% de las pacientes tratadas con dosis de 5 mg y 10 mg. Estos porcentajes no son superiores a los observados en estudios previos con un solo ciclo de 3 meses (60%). Los autores afirman que los ciclos repetidos no incrementan la frecuencia de estas modificaciones endometriales. La incidencia de hiperplasia endometrial fue inferior al 1%, de acuerdo con lo esperado en mujeres con sangrado uterino alterado.

Aun cuando no se han aprobado opciones de tratamiento clínico a largo plazo para pacientes con FU sintomáticos, se han utilizado agonistas de GnRH con terapia estrogénica de respaldo, progestágenos solos por vía oral y sistemas intrauterinos con levonorgestrel. Estas opciones tienen diversos problemas de seguridad y tolerabilidad; además, la eficacia en la reducción de volumen de los FU es variable e inconstante. Los autores consideran que el tratamiento en ciclos intermitentes con AU es una opción aceptable para el tratamiento de los FU sintomáticos a largo plazo.

Si bien los investigadores señalan ciertas limitaciones del estudio relacionadas con la ausencia de controles con placebo, haber evaluado sólo 2 ciclos de tratamiento y no incluir participantes de origen africano, los informes de estudios previos avalan los resultados del presente trabajo.

Conclusión

Los autores concluyen que el tratamiento con AU, en dosis de 5 mg y 10 mg diarios, en ciclos repetidos de 12 semanas, permitió controlar el sangrado y el dolor en forma segura y eficaz, con reducción del volumen de los FU y recuperación de la CV de las pacientes afectadas. La buena adhesión al tratamiento intermitente y la mejoría sintomática, así como la disminución del volumen de los FU, se mantiene por períodos prolongados luego del tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología