Ácido Zoledrónico, Denosumab y Osteonecrosis Mandibular

• TITULO : Ácido Zoledrónico, Denosumab y Osteonecrosis Mandibular
• AUTOR :  Kajizono M, Sada H, Sendo T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Incidence and Risk Factors of Osteonecrosis of the Jaw in Advanced Cancer Patients After Treatment With Zoledronic Acid or Denosumab: A Retrospective Cohort Study
• CITA : Biological & Pharmaceutical Bulletin 381850-1855 2015
• MICRO : Las dosis acumulativas y a largo plazo de ácido zoledrónico o de denosumab constituyen los factores de riesgo más importantes para la aparición de osteonecrosis mandibular asociada con fármacos

Introducción y objetivos

Los agentes antirresortivos, que actúan sobre los osteoclastos, inhiben la resorción ósea y evitan la pérdida de hueso, son considerados en la actualidad el principal tratamiento preventivo de la osteoporosis. Los bisfosfonatos (principalmente el ácido zoledrónico) representan la primera línea de tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. El denosumab se ha agregado recientemente al arsenal terapéutico. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el activador del receptor para el ligando del factor kappaB nuclear. Ambos fármacos disminuyen el recambio óseo, mejoran la densidad mineral del hueso y disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otros huesos. Los bisfosfonatos intravenosos inhiben la resorción ósea y la angiogénesis, reducen el dolor óseo, la hipercalcemia y el riesgo de fracturas patológicas. Se utilizan para el tratamiento de la osteoporosis relacionada con el cáncer, incluidos el mieloma múltiple y el cáncer de mama con metástasis óseas. El uso de los bisfosfonatos en pacientes con metástasis óseas se ha relacionado con la aparición de osteonecrosis mandibular asociada con fármacos (OMAF), debida a la inhibición excesiva de la renovación ósea. El término OMAF fue introducido para reemplazar a la antigua denominación de osteonecrosis mandibular asociada con bisfosfonatos, ya que se ha visto que el tratamiento con otros agentes antirresortivos, como el denosumab, puede producir esta complicación. Un metanálisis reciente informó una incidencia promedio del 6.1% de OMAF en pacientes con metástasis óseas tratados con bisfosfonatos o con denosumab. El control odontológico periódico puede reducir esta incidencia. La OMAF es generalmente secundaria a procedimientos odontológicos invasivos (como extracciones dentarias), pero puede aparecer en pacientes que no han tenido procedimientos dentales.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio retrospectivo para estimar la incidencia y los factores de riesgo de OMAF en un grupo de pacientes con cáncer, tratados con ácido zoledrónico o con denosumab.

Pacientes y Métodos

Se incluyeron en la cohorte retrospectiva 155 pacientes que habían recibido ácido zoledrónico o denosumab, entre 2010 y 2013. El ácido zoledrónico se administró a razón de 4 mg intravenosos (i.v.), con intervalos entre 3 y 6 semanas. El denosumab se administró a razón de 120 mg cada 4 o 5 semanas. El diagnóstico de OMAF se hizo sobre la base de los hallazgos clínicos y radiológicos, con la presencia de hueso expuesto, osteomielitis o cicatrización retardada de los huesos de la mandíbula. Se evaluaron los factores de riesgo, como la quimioterapia utilizada, el uso previo de ácido zoledrónico o de denosumab, y la presencia de tabaquismo, inestabilidad dentaria, odontalgia, sequedad bucal, supuración gingival, cuidado dental, estomatitis, diabetes, anemia y obesidad.

Se utilizó la prueba de chi al cuadrado para la comparación de proporciones de variables categóricas. Se utilizó la prueba de la t de Student y la prueba de orden de Wilcoxon para la comparación de variables continuas. Las asociaciones entre las características clínicas y demográficas y la aparición de OMAF se analizaron con la prueba exacta de Fisher de 2 colas. Se utilizó un modelo de regresión logística para evaluar el peso estadístico de las variables significativas. Se fijó un nivel del 5% como significación estadística. El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional.

Resultados

El tipo de cáncer más frecuente del grupo de 155 pacientes fue el cáncer de mama (n = 59), seguido por el cáncer de pulmón (n = 47). Otros diagnósticos incluyeron cáncer de próstata, de colon, de riñón, de estómago y sarcoma. Ciento trece pacientes fueron tratados con ácido zoledrónico, 16 individuos con denosumab y 26 sujetos recibieron ambos fármacos. Se identificaron 13 casos de OMAF (8.4%). Nueve casos de OMAF fueron en pacientes con cáncer de mama (9/59, 15.3%), 2 de 47 (4.3%) en aquellos con cáncer de pulmón, 1 de 11 (9.1%) en aquellos con cáncer de próstata y en 1 de 38 (2.6%) con otras neoplasias. No se encontraron diferencias de edad o de sexo entre los pacientes con OMAF o sin ella.

La mediana del número de aplicaciones de ácido zoledrónico o de denosumab fue de 13 (rango, 2 a 99) y la mediana de tiempo de la exposición a los fármacos fue de 13 meses (rango, 2.1 a 92.6). La aparición de OMAF se asoció significativamente con el número de administraciones de los fármacos (p < 0.001) y con el tiempo de exposición a ellos (p < 0.001), en comparación con los pacientes que no manifestaron OMAF.

En el análisis inicial de los factores de riesgo, no se encontró un aumento significativo del riesgo de OMAF para el sexo, la edad, la obesidad y la inestabilidad dentaria. En el análisis de regresión, se encontró un riesgo de OMAF significativamente aumentado para la diabetes (odds ratio [OR] = 6.69; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.43 a 31.27, p = 0.016), la anemia (OR = 14.55; IC 95%: 2.16 a 98.06, p = 0.006) y la supuración gingival (OR = 6.49; IC 95%: 1.51 a 27.83, p = 0.012). Los investigadores encontraron una disminución significativa del riesgo con el mantenimiento odontológico periódico (OR = 0.13; IC 95%: 0.02 a 0.94, p = 0.043).

Discusión y Conclusiones

El estudio sugiere que las dosis acumulativas y a largo plazo de ácido zoledrónico o de denosumab constituyen los factores de riesgo más importantes para la aparición de OMAF. La supuración gingival cumple también un papel en el surgimiento de OMAF. Numerosos estudios previos han informado que los bisfosfonatos nitrogenados (pamidronato, alendronato, risedronato, incadronato y zoledronato) actúan sobre la enzima intracelular farnesil-difosfonato-sintasa, que inhibe la vía metabólica del mevalonato, lo que da por resultado la interrupción de la transducción intracelular para la síntesis de proteínas. Esto altera la organización citoesquelética y la motilidad celular, con apoptosis de los osteoclastos. Esta perturbación de la homeostasis ósea lleva a una cicatrización retardada del hueso (especialmente del hueso sujeto a traumatismos constantes) y predispone a la necrosis. La aparición de OMAF se produce por la proliferación endotelial en el sistema de circulación del hueso. En contraste, el efecto del anticuerpo denosumab es temporario, ya que se ha visto que la remodelación del hueso mandibular retorna cuando se suspende el fármaco.

Los investigadores hallaron que la aparición de OMAF estuvo significativamente asociada con la mayor duración del tratamiento y con la mayor cantidad de aplicaciones de los fármacos. La incidencia de OMAF fue mayor en las pacientes con cáncer de mama que en otros tipos de cáncer. Los autores consideran que este hallazgo puede estar relacionado con la mayor supervivencia en el cáncer de mama, debido a la introducción de nuevos tratamientos, lo que hace que la exposición a los bisfosfonatos sea más prolongada. Si bien el mayor número de aplicaciones de ácido zoledrónico o de denosumab aumenta el riesgo de aparición de OMAF, algunos pacientes no manifiestan la complicación, aun con un número alto de aplicaciones. Los datos de este estudio sugieren que la prevención odontológica periódica disminuye el riesgo de OMAF en los pacientes con alta exposición a los fármacos.

Se ha sugerido también que la administración i.v. de bisfosfonatos en los pacientes con cáncer conlleva un riesgo de OMAF superior al de los sujetos que reciben bisfosfonatos orales como tratamiento de la osteoporosis. La frecuencia global de OMAF en este estudio fue del 8.4%, una cifra más alta que la informada en estudios previos. La participación de odontólogos y de higienistas dentales en este estudio puede haber contribuido a la detección precoz de formas iniciales de OMAF, con el consiguiente incremento en el número de diagnósticos.

Recientemente, se ha sugerido que la utilización de menores frecuencias de administración del ácido zoledrónico puede disminuir la incidencia de OMAF. Se requieren más estudios para confirmar esta hipótesis. El análisis de regresión logística mostró que la supuración gingival se asoció significativamente con la aparición de OMAF. Este hallazgo subraya la importancia de la evaluación periódica de la salud bucal y de la implementación de tratamientos odontológicos previos a la iniciación de los fármacos.

En conclusión, la administración a largo plazo de ácido zoledrónico o de denosumab, así como la presencia de supuración gingival, son factores de riesgo para la aparición de OMAF en los pacientes con cáncer y metástasis óseas.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología