El Ticagrelor Incrementa los Niveles de Células Progenitoras Endoteliales

• TITULO : El Ticagrelor Incrementa los Niveles de Células Progenitoras Endoteliales
• AUTOR : Bonello L, Frere C, Sabatier F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ticagrelor Increases Endothelial Progenitor Cell Level Compared to Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes: A Prospective Randomized Study
• CITA : International Journal of Cardiology 187:502-507, May 2015
• MICRO :  El ticagrelor tiene potenciales efectos pleiotrópicos y demostró beneficios luego de un síndrome coronario agudo; uno de estos sería el aumento de los niveles de células progenitoras endoteliales.

Introducción y Objetivos

El ticagrelor es un novedoso antagonista del receptor de ADP PDY12 que actúa en forma directa y reversible. Su mayor eficacia biológica se tradujo en una mejoría pronóstica al compararlo con el clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA). En un ensayo clínico en gran escala, y a diferencia de otros antagonistas con efecto similar, demostró una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular, por lo que algunos autores plantearon que podría tener efectos pleiotrópicos.

En el torrente circulatorio suelen aislarse células progenitoras (CP) que provienen de la médula ósea, y que participarían en la vasculogénesis posnatal y en la reparación vascular para preservar indemne el endotelio. Estas células podrían movilizarse en respuesta a una angioplastia transluminal coronaria (ATC) en los pacientes con angina crónica estable (ACE) o con SCA. Las CP tienen diferentes fenotipos y se las describe como CP endoteliales (CPE), células raras no hematopoyéticas que se diferenciarán hacia células endoteliales o células hematopoyéticas con actividad proangiogénica. Las concentraciones bajas de CPE CD34+ que expresan KDR o CD133 se correlacionan con los factores de riesgo cardiovascular y con peor pronóstico en los pacientes coronarios. Además, parece haber una interacción entre las plaquetas y las CP, actuando las primeras sobre las segundas en términos de movilización, adhesión o diferenciación; por ello, se propone que la terapia antiagregante plaquetaria tendría un papel en la reparación endotelial. Los autores plantean como hipótesis que los efectos pleiotrópicos del ticagrelor podrían deberse a una modulación de los niveles circulantes de CPE, por lo que se propusieron como objetivo comparar el efecto del ticagrelor y del clopidogrel en los niveles de CPE en pacientes con SCA sometidos a ATC.

Pacientes y Métodos

El ensayo clínico, aleatorizado, abierto y unicéntrico, se realizó entre marzo de 2012 y septiembre de 2013. Se aleatorizó a pacientes mayores de 18 años que fueron sometidos a una ATC exitosa por un SCA sin elevación del segmento ST de moderado o alto riesgo –luego de la firma del consentimiento informado– a recibir ticagrelor o clopidogrel. Se excluyeron los pacientes con inestabilidad hemodinámica, con contraindicaciones para los antiagregantes plaquetarios, y los que habían recibido antagonistas PDY12 en los últimos 30 días, así como los que presentaban plaquetopenia, diátesis hemorrágica, accidente cerebrovascular, cirugía reciente o bradicardia. Se utilizó heparina y aspirina en las dosis recomendadas en todos los pacientes; las dosis del clopidogrel fueron de 600 mg de carga y de 75 mg/d de mantenimiento, y las del ticagrelor, de 180 mg de carga y de 90 mg 2 veces/d de mantenimiento. Se utilizaron stents liberadores de fármacos en todos los casos. Las muestras de sangre se tomaron a las 6 horas de la dosis de carga. Se evaluó el índice vasodilatador-fosfoproteína (índice VASP) para indicar el porcentaje de inhibición de la actividad plaquetaria en las 24 horas de la recolección de la muestra. Para evaluar las CP se tomó una muestra de sangre antes de la dosis de carga del antiagregante plaquetario y a los 30 días. Se evaluaron las CP CD34+ CD45+ mediante citometría de flujo de sangre entera. Además, se evaluaron las CP CD34+ CD133+ y CD34+ KDR+ con sus técnicas correspondientes.

El criterio de valoración clínico fue la tasa de eventos cardiovasculares mayores que incluyó muerte cardiovascular, infarto de miocardio, revascularización de urgencia y accidente cerebrovascular al mes de seguimiento. También se evaluaron los sangrados clínicos con la clasificación BARC > 2.

Con la presunción de que el ticagrelor incrementa un 45% la movilización de CPE, con un poder del 90% y el 5% de pérdidas, se requería incluir a 105 pacientes. Se utilizó el programa estadístico SPSS. El análisis descriptivo fue convencional; se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson y las comparaciones se realizaron mediante las pruebas de la t de Student, de la chi al cuadrado, de Fisher o de la U de Mann-Whitney. Se utilizó análisis de la varianza para evaluar las interacciones entre el tiempo y el fármaco, ajustado al índice VASP. Se evaluaron las diferencias en las medias en forma estandarizada (0.20, 0.50 y 0.80 para indicar el tamaño del efecto).

Resultados

Se incluyeron 106 pacientes con una edad promedio de 64 años y 75% de sexo masculino, sin diferencias entre los grupos de ticagrelor y de clopidogrel en cuanto a las características basales, los datos angiográficos y los resultados de laboratorio. A las 6 horas posteriores a la carga, se observó una mayor inhibición de la actividad plaquetaria con el ticagrelor (50% contra 17% con el clopidogrel, p < 0.0001), evaluada mediante el índice VASP.

Con respecto a las CP, en el análisis basal antes de la dosis de carga, los niveles fueron similares en ambos grupos, así como los subtipos. Los individuos que recibían estatinas antes de la hospitalización presentaban mayor tasa de CP CD34+ y CD34+ CD45+ (p = 0.04). Al mes de seguimiento, no se observaron diferencias en los niveles de CP CD34+ o de CP CD34+ CD45+, pero sí una diferencia en las CP inmaduras CD34+ Cd 133+ (23% de incremento en comparación con el basal, p = 0.036) y en las CPE CD34+ KDR+ (1% de incremento en comparación con el basal, p = 0.019); el incremento fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor. Los autores observaron una correlación negativa entre el índice VASP y el cambio en las células CD133+ (r-0.3, p < 0.01) y describen que la intensidad de la actividad plaquetaria fue el determinante de los cambios en esa población celular. Por su parte, los cambios en la población KDR+ fueron independientes del índice VASP y diferentes en función del antiagregante plaquetario; el tamaño del efecto del tratamiento con ticagrelor fue moderado (p = 0.019).

Con respecto a los eventos clínicos, no se observaron diferencias relevantes entre ambos grupos (sólo se identificaron 3 casos de revascularización de urgencia, todos en el grupo tratado con clopidogrel).

Discusión y Conclusiones

En este estudio el ticagrelor incrementó significativamente los niveles de células CD34+ CD133+, así como las CPE CD34+ KDR+ a un mes de seguimiento luego de un SCA. El efecto sobre las CPE fue independiente del índice VASP, lo que sugiere un efecto directo del ticagrelor, independiente de las plaquetas, y que podría contribuir a la reparación vascular y a la homeostasis endotelial. La interacción entre las plaquetas y las CP ya se había descrito. Entre las CP hay subpoblaciones que específicamente actúan en el endotelio, y en modelos murinos se demostró que son reclutadas por las plaquetas a través de P-selectina y CD41. Se halló una correlación entre el índice VASP y el incremento en los niveles de CP CD34+ CD133+ luego de un evento coronario agudo, con ambos antiagregantes plaquetarios. Este tipo de células presentan un gran potencial angiogénico. Los autores infieren que si un paciente que recibe estos fármacos presenta niveles bajos de CP CD34+ CD133+, podría deberse a un agotamiento de CP o a una movilización insuficiente.

Entre las CP circulantes, las que expresan KDR se asocian con diferenciación hacia endotelio y regeneración vascular, y sus niveles se relacionaron con la incidencia de eventos cardiovasculares. Además, se observó una posible relación entre sus niveles y la tasa de reestenosis del stent o de trombosis tardía de éste. En este estudio se halló una correlación entre el tratamiento con ticagrelor y los niveles de esta subpoblación KDR+, lo que podría explicar lo mencionado por otros autores, quienes resaltan que los beneficios del ticagrelor no serían exclusivamente por su mayor inhibición del receptor de ADP. Los autores, en un estudio previo, habían demostrado que el ticagrelor ocasiona un incremento sostenido de los niveles circulantes de ADP, el cual produce efectos en el tono vasomotor pero, además, en el crecimiento celular vascular, la neovascularización endotelial por estimulación de la proliferación de células endoteliales, la migración y modulación de la síntesis de otros receptores y de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento endotelial vascular, la inteleuquina 8 y la angiopoyetina 1. En función de los resultados, los autores sugieren realizar un ensayo prospectivo para confirmar el efecto sobre las CPE.

Como limitaciones, el escaso número de pacientes imposibilitó evaluar el posible beneficio clínico del ticagrelor con respecto a las CPE.

En conclusión, en este estudio se observó que los pacientes con SCA que recibieron ticagrelor presentaban un incremento significativo de las CPE en comparación con los tratados con clopidogrel, en forma independiente de la actividad plaquetaria. Esto indica un efecto específico, que podría considerarse una propiedad pleiotrópica del fármaco.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología