Riesgo Cardiovascular Comparativo de los Hipoglucemiantes Orales de Segunda Línea

• TITULO : Riesgo Cardiovascular Comparativo de los Hipoglucemiantes Orales de Segunda Línea
• AUTOR : Chang Y, Chuang L, Chang C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular Risks Associated With Second-Line Oral Antidiabetic Agents Added to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A Nationwide Cohort Study
• CITA : Diabetic Medicine 32(11): 1460-1469, Nov 2015
• MICRO : En un estudio de cohorte de gran tamaño, no se encontraron diferencias significativas en cuanto al riesgo cardiovascular entre los distintos hipoglucemiantes orales de segunda línea agregados a la metformina.

Introducción 

La diabetes (DBT) tipo 2 produce un estado que potencia la aterosclerosis, lo cual aumenta el riesgo cardiovascular de los pacientes que la padecen. Se estima que el riesgo de muerte por causa cardiovascular en los diabéticos es de 2 a 4 veces mayor que en la población general.

El tratamiento con metformina, un hipoglucemiante oral de bajo costo, es efectivo y seguro. En varios estudios de gran escala demostró reducir significativamente la enfermedad macrovascular, la incidencia de infarto de miocardio y los eventos vasculares en general. Por eso, se recomienda en las normas internacionales como tratamiento de primera línea para la DBT tipo 2. Sin embargo, no existe un consenso sobre cuál es el mejor tratamiento de segunda línea. La mayoría de los ensayos clínicos evaluaron la capacidad de los fármacos para reducir el porcentaje de hemoglobina glucosilada, el cual es un marcador confiable de complicaciones microvasculares, pero no así de eventos cardiovasculares. Debido a esto, las agencias reguladoras estadounidenses y europeas comenzaron a solicitar que los nuevos fármacos para la DBT demuestren no sólo reducciones de la hemoglobina glucosilada, sino también su efecto sobre el riesgo cardiovascular. De todas maneras, persiste la incertidumbre sobre la capacidad de los medicamente actualmente disponibles para reducir el riesgo cardiovascular. No existe a la fecha un estudio sobre la capacidad de un segundo fármaco agregado a la metformina para reducir el riesgo cardiovascular.

En esta investigación, los autores se propusieron comparar los resultados cardiovasculares asociados a varios antidiabéticos de segunda línea agregados a la metformina, con un estudio de cohorte nacional de gran tamaño.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en Taiwán, donde existe un programa de seguro nacional de salud con cobertura casi universal. La base de datos incluyó información sobre las visitas al consultorio, los ingresos hospitalarios, los medicamentos recetados, las enfermedades y el estado vital del 99% de la población del país. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario Nacional de Taiwán, y todos los datos del estudio fueron anónimos.

Fueron identificados los pacientes diabéticos mayores de 20 años sobre la base de las prescripciones médicas, y se seleccionaron los que iniciaron tratamiento con metformina entre el 1 de junio de 2009 y el 31 de diciembre de 2010. El diagnóstico de DBT tipo 2 se definió como dos visitas ambulatorias o más con el código diagnóstico de DBT dentro de un año. Los pacientes fueron excluidos si eran mayores de 100 años, si no tuvieron cobertura médica en los 12 meses previos a la fecha de ingreso, si recibieron otro tratamiento de primera línea que no fuera metformina o si recibieron tratamiento combinado inicialmente.

Se recolectó información sobre el tipo de drogas antidiabéticas utilizadas, la dosis, la fecha de prescripción y el número total de comprimidos retirados de la farmacia. Cada día por persona se clasificó según estuviera utilizando la droga o no. Los pacientes se clasificaron en cinco grupos según la medicación utilizada junto con la metformina: sulfonilureas, glinidas, pioglitazona, inhibidores de la alfa-glucosidasa e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Se excluyó a quienes hubieran recibido otro tipo de medicación.

Los criterios de valoración fueron la internación por infarto de miocardio, por insuficiencia cardíaca o por accidente cerebrovascular, luego de iniciar el tratamiento de segunda línea. Se registraron los antecedentes de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférica, renal, hepática o pulmonar, y de hipertensión, dislipidemia, retinopatía y neuropatía. También se obtuvo información sobre la medicación que los pacientes recibían. Los datos demográficos registrados fueron el sexo, la edad, los ingresos económicos y la cantidad de visitas al consultorio, laboratorio e internaciones en los 12 meses anteriores a un evento.

Se calcularon las tasas de incidencia crudas de los eventos junto con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) con base en una distribución de Poisson. Todos los participantes fueron seguidos desde la fecha de ingreso hasta la ocurrencia de un primer evento o hasta la finalización del estudio. Se construyó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular los hazard ratios (HR) y los IC 95%, utilizando como grupo de referencia el de los pacientes medicados con sulfonilureas, por ser el más numeroso. Luego se realizó un análisis de regresión multivariable para controlar posibles confundidores. Se construyeron modelos separados para evaluar cada criterio de valoración.

El análisis primario se llevó a cabo según la intención de tratar, sin tener en cuenta los cambios de medicación en el tiempo. También se llevó a cabo un análisis secundario basado en el tratamiento recibido. Finalmente, se realizaron análisis estratificados para valorar posibles modificadores del riesgo, entre ellos el sexo, la edad y la presencia de hipertensión o enfermedades vasculares. Se consideró como estadísticamente significativo para todos los análisis un valor de p menor que 0.05.

Resultados

Se incluyeron en total 36 118 pacientes que recibieron un segundo hipoglucemiante oral junto con metformina. Los grupos sólo presentaron diferencias menores en sus características basales con respecto a los antecedentes de hipertensión, enfermedad renal y uso de betabloqueantes y fibratos. La mediana del tiempo de seguimiento fue de entre 215 y 308 días, y la del tiempo recibiendo tratamiento fue de entre 58 y 75.5 días. El porcentaje de sujetos que continuó el tratamiento inicialmente asignado fue de 55% en los que recibieron glinidas, 60% en los que recibieron pioglitazona o inhibidores de la alfa glucosidasa y de 80% en los que recibieron sulfonilureas.

La combinación de glinidas con metformina se asoció a un mayor riesgo de cualquier evento cardiovascular en el análisis crudo, aunque al ajustar por las demás variables no se observaron variaciones entre los grupos de tratamiento. En el caso de infarto de miocardio, se halló un riesgo menor en el grupo tratado con glinidas (HR = 0.39; IC 95% = 0.20 – 0.75) y en el tratado con inhibidores de la alfa glucosidasa (HR = 0.54; IC 95% = 0.31 – 0.95). Con respecto a la insuficiencia cardíaca, no hubo diferencias significativas entre los grupos al ajustar por todas las variables. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto al riesgo de accidente cerebrovascular.

En el análisis secundario de acuerdo al tratamiento efectivamente recibido, se encontraron resultados similares a los del análisis primario, aunque con menor significancia estadística. En el análisis estratificado, no se encontraron modificaciones de acuerdo al sexo, la edad, el antecedente de hipertensión arterial o la enfermedad cardíaca isquémica.

Discusión

La primera sulfonilurea estudiada, la tolbutamida, se asoció en los estudios a un aumento de los eventos cardiovasculares. Esto puede haberse debido a que se une no sólo a los receptores para sulfonilurea presentes en las células beta del páncreas, sino también a receptores presentes en los miocitos cardíacos y en las células musculares lisas. Las sulfonilureas de segunda generación, por el otro lado, demostraron reducir la mortalidad cardiovascular. En este estudio, además, no se encontró una mayor mortalidad con respecto a otros hipoglucemiantes de segunda línea agregados a la metformina. No obstante, se determinó que la incidencia de infartos de miocardio fue menor con las glinidas que con las sulfonilureas. Esto es concordante con otro estudio de cohorte que evidenció un aumento de la mortalidad cardiovascular con las sulfonilureas, pero no con la repaglinida. Este fármaco se asocia con un pico posprandial de glucemia menor, y con una menor progresión del grosor de la íntima media carotídea. También demostró reducir los marcadores sistémicos de inflamación y mejorar la función endotelial. Estos datos sugieren que la repaglinida reduciría el riesgo de complicaciones macrovasculares a través de la reducción del pico posprandial de la glucemia.

Los inhibidores de la alfa glucosidasa también se asociaron en este estudio con un menor riesgo de infarto de miocardio. En estudios previos, el tratamiento con acarbosa redujo la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, sobre todo de infartos de miocardio. En un metanálisis, redujo el infarto de miocardio en un 64%.

La pioglitazona mostró tener efectos beneficiosos en un estudio, en el cual redujo la incidencia de eventos cardiovasculares en general. Sin embargo, un metanálisis alertó sobre la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca con este medicamento. En este trabajo, no se encontraron diferencias entre la utilización de pioglitazona o sulfonilureas.

Finalmente, los inhibidores de la DPP-4 no parecen aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, pero en un estudio la saxagliptina se asoció con una mayor cantidad de internaciones por insuficiencia cardíaca. En este trabajo no se encontraron diferencias en el tratamiento con inhibidores de la DPP-4, pero algunos estudios que aún se están realizando podrían aportar datos nuevos.

La investigación llevada a cabo por los autores presenta algunos puntos fuertes únicos. Por un lado, es el primer estudio en comparar distintos hipoglucemiantes agregados a la metformina entre sí. Además, al incluir a casi toda la población que recibió estos fármacos, puede analizar los resultados sobre una base de práctica clínica real. No obstante, también existen limitaciones que deben mencionarse. En primer lugar, algunos datos relevantes sobre factores de riesgo no pudieron recabarse, como por ejemplo, el antecedente de tabaquismo. En segundo lugar, las enfermedades cardiovasculares fueron diagnosticadas aplicando una codificación internacional y no según parámetros clínicos definidos, lo cual puede haber generado errores de diagnóstico. En tercer lugar, no se conocieron los niveles de glucemia de los pacientes, por lo cual no puede saberse si las diferencias en el riesgo cardiovascular se debieron al diferente control de la glucosa o a otras características de las drogas. Además, tampoco se conoció la adherencia de los pacientes a los medicamentos en estudio. Finalmente, existió una diferencia importante en el número de sujetos entre el grupo de referencia y los demás grupos.

Como conclusión, no se encontraron diferencias importantes entre la incidencia de eventos cardiovasculares con el uso de los distintos hipoglucemiantes orales de segunda línea. Podría existir un menor riesgo de infarto de miocardio con el uso de glinidas e inhibidores de la alfa glucosidasa. Esto apoyaría la hipótesis según la cual un menor pico de glucemia posprandial reduciría la progresión de la aterosclerosis.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología